结肠药物传递系统

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1、2 . 2 . 3 鼻粘膜刺激性试验: 观察安乃近滴鼻剂一次和多次给予动物后所产生的刺激反应选用体重2 . 0 2 . 5 k g 成年健康家兔， 试验时分为给药组及赋形剂组， 每组三只。一次给药: 试验时将安乃近滴鼻剂按 1 5 0 m g l k g 剂量 分次滴 人家兔鼻腔， 每次给药容积控制在5 0 p L , 两次给 药间隔为3 m i n ， 给药方法同前， 给药后 2 4 h 处死 取下鼻腔部位， 用1 0 %福尔马林浸泡， 作病理切片。多次给药: 试验时将安乃近滴鼻剂按1 5 0 m g / k g 剂量， 每日 滴人家兔鼻腔一次， 给药方法同一次给药， 连续一周， 于末次给药

2、2 4 h 后处死， 取下鼻腔部位， 1 0 % 福尔马林浸泡， 作病理切片， 见图I 一 3 ( 略) 。结果: 赋形剂组、 一次给药组和连续七天给药组鼻腔粘膜及粘 膜下组织均未见异常。 3 结论与讨论两种动物解热实验表明， 试验大剂量组和试验小剂量组均有明显解热作用， 且有一定量效关系。给药 剂量相同时， 被试药物同阳性对照药药效差异显著， 推测是因为自制安乃近滴鼻剂中的增稠剂增加了安乃 近在鼻粘膜停留时间， 使药效增强。关于增加粘度对药物鼻枯膜吸收的影响报道不一:I k e d a 等在青霉胺溶 液中加人2 %H P C ( 经丙基纤维素) ， 可使其生物利用度由 1 1 . 7 %增加

3、到2 0 % n , H u s s a i n 等在普蔡洛尔的滴鼻液 中加人3 . 0 % ( W / V ) M C ( 甲 基纤维素) 血药浓度显著上升。 但也有研究表明， 增加药液粘度只 会降低药物扩 散速度， 降低鼻腔清降率 延长药物吸收时间， 生物利用度并无显著提高。推测粘度增加对药物鼻粘膜吸收 的影响可能与药物本身的性质如分子量、 脂溶性等有关。安乃近木身为强亲水性药物， 分子量小( 3 5 1 . 3 ) ， 研 究表明其吸收机制为被动扩散， 粘度增加延长了药物与鼻枯膜接触时间， 从而使药效增加在起效时间上， 试验大剂量组均在给药l O m i n 后有显著药效( P 4 0

4、0 0 m g / k g ， 以临床使用的5 0 倍以r 剂量家兔滴鼻 给药， 未见任何毒性反应， 无眼刺激性， 多次给药对鼻粘膜无明显刺激性， 过敏反应阴性， 可推荐临床使用。1.r，.111卜.结肠药物传递系统邹梅娟程刚( 沈阳药科大学1 1 0 0 1 5 )近年来， 结肠给药领域引起人们极大兴趣。治疗结肠疾病时需要用结肠专属给药系统来增加疗效; 肤 和蛋白类药物希望能实现口服给药; 开发长 效缓释制剂需要更好地了解剂型的结肠传输与药物结肠吸收特 征。本文综述了结肠功能、 生理学和药物吸收特征及结肠给药技术。 1 结肠的功能结肠位于胃 肠道的末端部分， 它的主要功能是通过吸收水分和电解

5、质， 使小肠内容物转变为粪便， 并储 存直至排 出。结肠的运动可被分为截断式和推进式。结肠有4 0 0 多种细菌。主要为厌氧菌， 部分为真菌。 用R a d io te le m e t x v 法测量 健康 人的胃 肠道p H 。 发现 最高p H ( 7 . 5 = 0 . 5 ) 位于回 肠末端。 在结 肠进口 处p H 降 至6 . 4 士 0 . 6 ， 中 部结肠p H为6 . 6 士 0 . 8 ， 左结肠为7 . 。 士 0 . 7 。物质通过结肠的 速度较慢， 并受许多因素影响， 如: 食物， 特别是食物纤维成分 流动性， 疾病， 药物等。用 X闪烁扫描法测量药物剂型通过结肠

6、的时间， 从 口腔到肛门5 个药片需时约 1 8 - 7 2 h 。从口腔至结肠的通过时间约在2 一 1 1 h ,影响结肠运动的食物成分是 纤维， 它使内容物穿过结肠的时间变短。腹泻导致结肠内液体增加， 便秘导致结肠内液体减少。 2 药物从结肠的吸收常规药: 药物的吸收主要是通过被动扩散的机制。结肠比小肠对药物更具选择性。吸收较好的药物 有: 优降糖, d i e io J e n a c 、 茶碱、 布洛芬、 m e t o p ro lo l 和氧 烯洛尔。肤和蛋白: 选择结肠作为治疗肤和蛋白的口服吸收部位往往生物利用度相当低。但也有特例: 如: 二、 三肤及环抱菌素。这种环肤( M W

7、1 2 0 3 ) 通常制成载体为油性或作为一种微乳剂， 生物利用度约为3 0 ， 这可 能 部分为淋巴吸收途径。 就d e s m o p r e s s i n 肚( M W I 0 8 9 ) 来说， 制成片剂尽管u服吸收低于。 . 5 %， 但是这已足1 9 5|尸|.|L卜留万卜.rse，seee.L!瑙渭j闺月一耀够达到治疗浓度。人们广泛考察了使用渗透促进剂增加粘膜渗透和改革生物利用度的可能性。含有抗生 素安比 西林和葵酸钠盐作为吸收促进剂的 栓剂已在一些国家上市。 很多公司研究肚、 蛋白 质和其他大 分子 口 服制剂。已 对3 个大分子传递系统( 胰岛素， 降钙素和低分子量肝素)

8、 进行临床实验。坛垂像声摄阅一荡城?户、。团习，抽，月JjJ， 嘿黯愿 黔 建种 释 药 机 ， :，。被 结 肠 细 菌 酶 激 活 ，或 被 微 生 物 群 创 造 的 还 原 环 境 激 活 ;。 ，赖性包衣时间 依赖性包衣。 细菌激发的 传递系统无论药物从前体还是制剂中释放出来， 都是被结肠细菌醉 一激活。在肠炎 I B D ) 的治疗中 磺胺水杨嗦作为5 - A S A的前体， 至少有8 5 %的 磺胺水杨嗓口 服制剂未被吸收 .而进人结 肠。 因为 磺胺杨啼的 毒性， 人 们就 想用5 一 A S A 来治疗I B D 。 但是因5 一 A S A 在 小肠内 吸收良 好， 如 一

9、 果 制 成 普 通 口 服 制 剂 ， 它 将 不 可 能 在 结 肠 内 产 生 局 部 作 用 。 已 经 研 制 了 5 - A S A 结 肠 专 属 传 递 剂 型 。 一偶氮聚 合物聚苯乙 烯9A甲 基 丙烯酸树脂是由 二乙 烯偶氮笨 键相ANXA0o Anx“MJA A C WW 一 合 物 包 衣 胶 囊 和 丸 剂 给 大 白 鼠 服 用 后 证 明 的 确 能 延 长 吸 收 。 药 物 的 释 放 是 因 为 在 结 肠 内 偶 氮 策 合 物 包 衣 的 细 菌 降 解 。一 价 一， 一一贰的 前 体 药 物: 皮 质m 类 前 体 药 物因 为 与 贰 的 载 体

10、 活 性物 质 有 关而 得以 发 展。 前体药 物在 理 论上应 该 一 无 吸 收 地 到 达 结 肠 部 位 ， 并 在 结 肠 中 贰 键 被 细 菌 贰 酶 作 用 裂 解 使 皮 质 fA 类 发 挥 作 用 。 皮 质 幽 类 进 人 回 肠 是 一 具 有 一 定 的 选 择 性 传 递 。 前 体 药 物 能 保 持 有 更 高 的 回 肠 和 结 肠 原 形 药 物 水 平 。多 糖 物 质 作 为 母 体 / 包 衣 物 质 很 多 传 递 系 统 建 立 在 多 糖 类 辅 料 基 础 上 ， 它 能 选 择 性 在 结 肠 中 降 解 这 些 材料已作为药物赋形剂使用

11、。它们都是亲水性的并易形成凝胶的物质。含直链淀粉和乙基纤维素的 混合包衣能实现药物的结肠专属传递。直链淀粉是从碗豆淀粉中精制出 来的， 不被胰酶分解但易被结肠细菌降解。为了 提供足够的膜抗水性， 自 链淀粉必须与乙基纤维素馄合。p H 激活 传递系 统; 用于结 肠靶向 制 剂的 聚合 物的 主 要是E u d r a g it s L 和S 。 这些物质是在 低p H 水不溶的 阴 离 子聚 合物， 但能在肠道p H中 成为离子并 溶解。 E u d r a g it s L 1 0 0 和5 1 0 0 是甲 基丙烯酸和甲 基丙烯酸的共聚物。时间依赖性传递系统: 结肠靶向的最后途径是用时间

12、作为释放激活剂。制剂从口 到结肠通过的时间现 在已完全弄清。胃 排空有高度的变异性， 小肠通过时间变化小些。结肠传递的设计应该是药物离开胃3 - 4 h 后才释药。已 开发的 传递装置P u l s i n e a p T “ 表面 上看上去象一 个硬凝 胶胶囊， 但是主 体是水不溶性的， 内 容 物含在一个带有被水溶性帽覆盖的水凝胶盖的主体中。另一个叫“ 时钟” ( T i m e C l -k * ) 的传递系统， 它含有 一个固体核， 包衣是疏水物质， 表面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设计成慢慢侵蚀， 并在预定时间后释放药物。4 结语结肠是药物传递吸收的一个重要部分。 尽管结肠表面

13、积较小肠小， 相对的吸收差， 但可用它缓怪的通 过率来弥补。另外结肠比小肠更具吸收选择性。结肠还是肤和蛋白的合适吸收部位， 但克服细菌肚和蛋白 酶降解及结肠上皮细胞通透性低的缺陷仍是一个大的挑战。通过使用吸收促进剂， 可增加结肠上皮细胞的 通透性， 增加低分子量肤的疗效。这种剂型有望在几年内打人市场。结肠内有大I细菌的存在。这为利用 酶或氧化还原激活系统达到释药的目 的设计提供可能。结肠细菌的特征已被极为成功的运用到子5 A S A的 前 体药物。 基于 多 糖剂型 或合成聚 合物包衣的 开发却不 尽成功。 依赖于p H 或时间的 药物释放机制 传递系 统能实现结肠传递， 在实用方面表现出足够的可靠性。用于结肠疾病病人的结肠传递系统领城内还铭做更多的基础研究工作。葛根煎液对乙醇在大鼠药物动力学的影响程刚郭善程邓嵘陈济民( 沈阳药科大学1 1 0 0 1 5 )通过葛根汤对乙醇在小鼠体内药物动力学影响， 来探索葛根汤解酒作用的机理。1 9 6