供儿童免疫接种使用的肺炎球菌结合疫苗

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1、供儿童免疫接种使用的肺炎球菌结合疫苗 供儿童免疫接种使用的肺炎球菌结合疫苗 WHO 立场文件 立场文件 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织 （WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一 系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用， 归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息， 并就如何在全球使用这些疫苗表明了 WHO 目前的立场。这些文件在发布前经过 WHO 内部和外部众多专家的审阅， 并且自 2006 年 4 月以来，得到了全球免疫战略咨询专家小组(SAGE)的审核和批 准。这些文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理

2、人员使用。不过，对这 些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界和科 学媒体。 此份关于肺炎球菌结合疫苗的立场文件更新和取代了此前在疫情周报 （Weekly Epidemiological Record ）刊登的关于肺炎球菌结合疫苗在幼儿中使用 的相应文件1。 这些更新后的建议已于 2006年11月被SAGE批准2。 更新后的WHO 关于 23 价肺炎球菌多糖疫苗的政策将于近期由SAGE对相关数据进行审核后公 布。 概要和结论 概要和结论 由肺炎链球菌（S. pneumoniae，即肺炎球菌）引发的疾病已成为全球一个重 要的公共卫生问题。通常由肺炎球菌诱发的严重疾病包括

3、肺炎、脑膜炎和发热性 菌血症；中耳炎、鼻窦炎和气管炎更为常见，但感染的临床表现略轻。2005 年， WHO估计全球每年有 160 万人死于肺炎球菌疾病，包括 70-100 万 5 岁以下的儿 童3，其中多数生活在发展中国家。肺炎球菌的疾病负担在发展中国家的老年人 中有多大目前尚不清楚。在发达国家，肺炎球菌的疾病负担主要来自于 2 岁以下 儿童和老年人。HIV感染和其他与免疫缺陷相关的病症使罹患肺炎球菌病的几率 大增。随着肺炎链球菌对常用抗生素的耐药性日益增加，当前亟需有效的疫苗来 控制肺炎球菌病。 抗肺炎链球菌荚膜多糖抗原的抗体对肺炎球菌感染具有血清型特异性保护 作用；肺炎球菌疫苗在开发时力图

4、覆盖最常见的与严重肺炎球菌病相关的血清 型。目前，一种 7 价多糖-蛋白结合疫苗（PCV-7）和一种包括 23 种血清型的非 结合型多糖疫苗已在国际市场上供应。23 价疫苗主要用于对肺炎球菌疾病处于 高危状态的大龄儿童和成人。目前尚未批准该疫苗在 2 岁以下儿童中使用，而 2 岁以下儿童正是本建议的主要目标人群。因此，本立场文件对 23 价疫苗将不予 讨论。 PCV-7 包含的血清型覆盖了西方工业化国家的幼儿中 65%-80%与侵袭性肺1 见No. 14, 2003, pp. 110119. 2 见No. 1/2, 2007, pp. 116. 3 预期 2007 年年底将对这些数字进行更新。

5、 1炎球菌疾病相关的血清型。然而，该覆盖率在不同的人群中存在较大差异，在许 多发展中国家其覆盖率可能较低。 其他具备较广血清型覆盖率的肺炎球菌结合疫 苗，包括一种 10 价疫苗和一种 13 价疫苗，都正处于开发后期。 PCV-7 在幼儿中使用耐受性好， 且具有安全性。 它可诱导 T-淋巴细胞依赖性 免疫应答，其特征是免疫记忆和在之后的肺炎球菌多糖（疫苗所含）激发时可出 现增强的抗体应答。它也可刺激体液免疫，促使鼻咽部荷菌量下降。使用这种疫 苗后所观察到的群体免疫效果最有可能是疫苗型肺炎球菌在社区中的带菌者数 量下降、传播减少所致。PCV-7 对所有年龄段都具有高度免疫原性，但目前仅批 准其用于

6、年龄在 5 岁以下的儿童，包括 12 月龄以下的婴儿。 在幼儿中，由疫苗血清型诱导的对抗侵袭性肺炎球菌疾病的保护率可超过 90%；然而，对急性中耳炎的保护能力明显较低。婴儿期初免后形成的对侵袭性 肺炎球疾病的保护能力可至少持续 2-3 年，但预期可持续更长时间。截至 2007 年 1 月，PCV-7 已在 70 多个国家获得注册，并被纳入 12 个国家的免疫规划。在 大多数（但不是全部）国家，采用 1 岁内接种 3 针次的免疫程序。如能根据现行 “扩大免疫规划”（EPI)的接种程序提供 3 针次 PCV-7 接种，则可望对侵袭性肺炎 球菌疾病有高保护水平。在部分国家，在婴儿期接种 2 针次 P

7、CV-7，在出生后第 2 年的早期接种第 3 针。 鉴于幼儿中肺炎球菌疾病的沉重负担以及鉴于幼儿中肺炎球菌疾病的沉重负担以及 PCV-7 在该年龄段的安全性和有 效性，在该年龄段的安全性和有 效性，WHO 认为，应优先将认为，应优先将 PCV-7 引进国家免疫接种规划，尤其是在引进国家免疫接种规划，尤其是在 5 岁以 下儿童死亡率超过岁以 下儿童死亡率超过 50/1000 活产儿或儿童年死亡人数超过活产儿或儿童年死亡人数超过 50 000 的国家。的国家。 肺炎球菌的疾病负担在肺炎球菌的疾病负担在 HIV 感染者中尤为严重。肺炎球菌结合疫苗已被证 实在感染者中尤为严重。肺炎球菌结合疫苗已被证

8、实在 HIV 感染儿童中可安全有效地使用， 故感染儿童中可安全有效地使用， 故 WHO 建议建议 HIV 患病率较高的国家 优先引进患病率较高的国家 优先引进 PCV-7。此外，如人群有其他可能增加肺炎球菌疾病风险的基础疾病 （如镰状细胞病）的患病率较高时，也应视为接种。此外，如人群有其他可能增加肺炎球菌疾病风险的基础疾病 （如镰状细胞病）的患病率较高时，也应视为接种 PCV-7 的目标人群。的目标人群。 在数个发展中国家开展的试验证实婴儿在数个发展中国家开展的试验证实婴儿 3 针次免疫程序具有良好效果，无 需接种加强剂次。这一程序与许多发展中国家现行的国家免疫接种规划相一致。 在针次免疫程序

9、具有良好效果，无 需接种加强剂次。这一程序与许多发展中国家现行的国家免疫接种规划相一致。 在 2 岁时加强接种一针是否有益的问题尚需在这些地方开展进一步的研究。类 似地，替代的岁时加强接种一针是否有益的问题尚需在这些地方开展进一步的研究。类 似地，替代的 PCV-7 疫苗接种程序（包括延迟接种第疫苗接种程序（包括延迟接种第 3 针，在针，在 2 岁时与麻疹疫 苗同时接种）是否值得考虑应根据进一步的研究结果而定。岁时与麻疹疫 苗同时接种）是否值得考虑应根据进一步的研究结果而定。 如是首次将如是首次将 PCV-7 引进常规儿童免疫规划， 对既往未接种过该疫苗的引进常规儿童免疫规划， 对既往未接种过

10、该疫苗的 12-24 月龄儿童和高危的月龄儿童和高危的 2-5 岁儿童可实施岁儿童可实施 PCV-7 初始强化免疫活动。 初始强化免疫活动。 WHO 鼓励各国开展适宜的肺炎球菌疾病监测，以确定疾病的基线测量值， 监测疫苗接种所产生的效果。 这对于首次引进鼓励各国开展适宜的肺炎球菌疾病监测，以确定疾病的基线测量值， 监测疫苗接种所产生的效果。 这对于首次引进 PCV-7 的发展中国家以及的发展中国家以及 HIV 感 染或其他已知可增加肺炎球菌疾病风险的疾病流行的国家来说尤为重要。感 染或其他已知可增加肺炎球菌疾病风险的疾病流行的国家来说尤为重要。 鉴于结合疫苗可能造成当前流行的肺炎球菌血清型发生

11、显著改变，继而引 发严重疾病，故须对疫苗接种进行审慎的观察。不过，迄今为止尚未发现疫苗鉴于结合疫苗可能造成当前流行的肺炎球菌血清型发生显著改变，继而引 发严重疾病，故须对疫苗接种进行审慎的观察。不过，迄今为止尚未发现疫苗2诱生当前流行的肺炎球菌血清型变化，而造成明显的侵袭性疾病问题。 诱生当前流行的肺炎球菌血清型变化，而造成明显的侵袭性疾病问题。 如有新的肺炎球菌疫苗能提供更广谱的血清型覆盖，当前正在使用 PCV-7 疫苗的国家应评估是否有必要改用这些新的疫苗。此项评估工作应考虑受累人 群中引发侵袭性肺炎球菌疾病的血清型分布状况以及扩大疫苗血清型谱所能获 得的额外效益。如已经在使用 PCV-7

12、 疫苗，将有助于引进具有更广覆盖率的肺 炎球菌结合疫苗。 如有新的肺炎球菌疫苗能提供更广谱的血清型覆盖，当前正在使用 PCV-7 疫苗的国家应评估是否有必要改用这些新的疫苗。此项评估工作应考虑受累人 群中引发侵袭性肺炎球菌疾病的血清型分布状况以及扩大疫苗血清型谱所能获 得的额外效益。如已经在使用 PCV-7 疫苗，将有助于引进具有更广覆盖率的肺 炎球菌结合疫苗。 背景 背景 公共卫生影响 公共卫生影响 肺炎球菌感染是全球致病致死的重要原因。2005 年，WHO 估算每年有 160 万人死于这种疾病，其中包括 70-100 万 5 岁以下的儿童。多数死亡病例发生在 贫困国家，2 岁以下儿童在死亡

13、病例中所占的比例尤高。在欧洲和美国，肺炎链 球菌是社区获得性成人细菌性肺炎最主要的病因。在这些区域，侵袭性肺炎球菌 疾病的年发病率为 10-100 例/10 万人口。 肺炎同脓胸和/或菌血症、发热性菌血症和脑膜炎一起，成为侵袭性肺炎球 菌疾病最常见的临床表现。肺炎球菌是非菌血症性肺炎的常见病因。在发展中国 家，非菌血症性肺炎是导致儿童死于肺炎球菌性疾病的主要原因。中耳感染、鼻 窦炎和支气管炎是肺炎球菌感染后非侵袭性和较不严重的临床表现， 但也更为常 见。 肺炎球菌的总的疾病负担很难直接计算， 但现在已经有了相对准确的侵袭性 肺炎球菌疾病负担计算方法。资料提示，发展中国家中 5 岁以下儿童中侵袭

14、性肺 炎疾病的发病率要比工业化国家高好几倍。在许多发展中国家，由于患者不易获 取具备充分能力的实验室设施以及可容易获取抗生素， 侵袭性肺炎球菌疾病的发 病率很可能被大大低估了。 由于在确定肺炎患者的细菌病因学方面存在着一些难 以克服的问题，肺炎球菌性肺炎疾病负担的测定也受到了很大的阻碍。 在工业化国家，肺炎球菌病所致死亡主要见于老年人。在这些患者中，菌血 症性肺炎的病例死亡率（case-fatality rates, CFRs)为 10%-20%，肺炎球菌性菌血 症的 CFR 可达 60%。在有诱发因素的人群中，如免疫缺陷者、脾功能低下者或 各种慢性器官衰竭者，CFR 可超过 50%。关于发展

15、中国家成人和老年人肺炎球 菌疾病负担的信息尚很缺乏。然而，在那些 HIV 感染率较高的国家，肺炎球菌 感染率很可能在所有年龄段的人群中都显著升高。 在 200 万左右因肺炎而死亡的儿童中， 肺炎球菌感染占相当大的比例； 不过， 使用肺炎球菌疫苗仍应被认为是其他肺炎控制措施的一个辅助手段。 其他肺炎控 制措施包括适宜的病例管理和减少暴露于已知的危险因素，如室内污染物、烟草 烟雾、过早断奶和营养缺乏。 病原体病原体 肺炎链球菌是一种革兰阳性、带荚膜的双球菌。多糖荚膜是造成侵袭性肺炎3球菌疾病的主要毒力因素。根据荚膜成分的差异，目前共发现约 90 种截然不同 的肺炎球菌血清型。如使用分子技术，可进一

16、步克隆分型。优势流行的荚膜类型 可因年龄、时间和地理区域的不同而存在很大差异，但常见的血清型在全球各地 都有所发现。从全球范围来看，约 20 种血清型与超过 80%发生在各年龄段的侵 袭性肺炎球菌病有关；13 种最常见的血清型则是至少 70%-75%儿童期侵袭性肺 炎球菌疾病的病因。由于在非菌血症性肺炎病例中无法确定病因，因此很难对该 类肺炎球菌疾病的血清型分布进行评估；不过，其涉及的主要血清型谱当与侵袭 性肺炎球菌疾病的血清型谱相似。资料显示，由 7 价疫苗改用 10 价疫苗可将疫 苗覆盖的血清型从 86%提高至 88%（美国）或从 74%提高至 84%（欧洲） ；在非 洲的发展中国家，相应的数据是从 67%提高至 81%；而在亚洲部分地区，则是 从 43%提高至 66%。从 10 价疫苗改用 13 价疫苗可进一步将全球的肺炎球菌血 清型覆盖率提高 4%-7%。 肺炎球菌通过直接接触病人和健康携带者的呼吸道分泌物而传播。 一过性的 鼻咽部定植 但非疾病 是暴露于肺炎球菌后的正常结果。 疾病的发病过程 既可以是：肺炎球菌传播至邻近的鼻窦或中耳，继而吸入下呼吸道后