微量元素锌与癫痫关系的研究进展

《微量元素锌与癫痫关系的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《微量元素锌与癫痫关系的研究进展（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、http:/ - 1 - 微量元素锌与癫痫关系的研究进展微量元素锌与癫痫关系的研究进展 杨丹1，2，蔡际群1 1 中国医科大学药物毒理学教研室，沈阳（110001） 2 沈阳医学院药理学教研室，沈阳（110034） E-mail：ld_ 摘摘 要：要：癫痫是一种古老的危害人体健康的神经系统疾病。锌是人体内重要的微量元素，在 脑海马中的浓度非常高， 并且多分布于海马齿状回苔藓纤维突触囊泡中。 许多研究表明微量 元素锌与癫痫的发生、 发展的关系密切。 目前对于锌在癫痫发生发展过程中的作用已有一些 研究，包括锌离子可作为神经调质影响脑和谷氨酸受体、 GABA 受体等；锌离子对神经元 还具有直接毒性作

2、用。 但锌在癫痫的发生发展中的作用还没有明确的定论。 本文将主要就锌 对癫痫的影响作用作一综述。 关键词：关键词：癫痫；微量元素锌；苔藓纤维 1. 引言引言 锌是人体内重要的微量元素， 是脑发育和维持正常脑功能所必须的， 其代谢功能紊乱可引起神经系统多种疾病， 并在一些脑疾患所致神经损伤中有重要作用。 人体脑组织大约含有150 M 锌 , 是体内可能除胰岛细胞外锌含量最高的器官，海马结构是脑锌的最高分布区之一。 癫痫（epilepsy）是一种古老的危害人体健康的神经系统疾病。流行病学调查其患病率为 37。大约 20%-30%的患者得不到有效控制1。癫痫发病机制尚不清楚，其发病与多种因素有关，3

3、0%-40%的癫痫病与遗传有关，也有因感染、肿瘤、脑损伤后的瘢痕引起。对遗传性癫痫与基因变异的研究表明，至少有 18 个不同的基因位点的突变被认为与癫痫病的发生有关。 癫痫的病理生理基础是脑神经元超同步化异常放电引起癫痫波的发放。 癫痫波的产生主要是脑神经元的兴奋性活动增强和抑制性活动减弱。 近些年的研究发现许多癫痫患者均有脑海马的结构异常， 且癫痫的发作常来自海马， 因此海马已为癫痫研究的主要部位2。 近年来，有关锌对癫痫的发生、发展的影响逐渐受到人们的关注。虽然锌浓集是引发癫痫的原因或是癫痫继发的结果还未确定， 但脑锌稳态的改变可能与癫痫的发生有关。 锌既是抗惊剂3也是致惊剂4。低水平的锌

4、有去易化、抗惊厥效应，可保护神经元免于兴奋性毒性；而高浓度锌则能杀死神经元并诱发癫痫活动。锌的重要功能使锌缺乏与多种机能紊乱相关，另一方面，锌如果在体内蓄积过多，就会产生细胞毒作用。胞内锌水平升高与神经细胞死亡有关而降低锌水平也会增加神经元死亡和降低癫痫阈值。 因此， 生物体在进化过程中形成了一套精细的调节系统控制着锌的吸收、分布、储存及毒性的去除。故研究机体锌内稳态具有重要意义，尤其是细胞水平的锌转运机制，有助于深入了解机体内锌的转运、特异分布及生理、病理意义等。 2. 中枢神经系统内锌的分布及作用中枢神经系统内锌的分布及作用 2.1 中枢神经系统内锌的分布中枢神经系统内锌的分布 每克脑组织

5、中含锌10g ,可能是人体内除胰岛细胞外锌含量最高的器官。脑内的锌约90%与金属硫蛋白结合，约10%存在于突触前囊泡中5。Zn2+ 在脑内的分布并不均衡, 在前脑某些特定的部位中浓度最高, 包括海马、杏仁核和皮层。人的海马重量只占大脑总重量的http:/ - 2 - 0.7左右（约10g），但锌的含量却占大脑总锌含量的2以上（约40g/g），锌在海马的浓度非常高。大鼠海马总重量约0.058g，锌含量约33g/g6。高倍镜观察海马区域,锌离子主要分布于齿状回CA3区的苔藓纤维（MF）。苔藓纤维是由齿状回颗粒细胞轴突形成的，海马本部的主要传人纤维，与海马本部的锥体细胞成突触联系。许多研究证明，MF

6、的Zn2+主要分布于轴突终末的突触囊泡内。有时尚可见Zn2+存在于突触间隙内7。 所谓含锌神经元特指轴突末梢(即终扣) 突触前囊泡内选择性聚集锌的神经元。这种末梢终扣内的囊泡锌不超过脑内锌总量的5% 10% (其余在金属蛋白内) , 它们又被称为“螯合性”或“组织化学反应性”的Zn2+ 。 螯合性Zn2+大部分或多或少紧密的与蛋白质结合在一起，锌还在金属硫蛋白，酶，结构蛋白和转录因子中被发现。螯合性Zn2+有着特别的重要性, 它与突触信息传递密切相关。含锌神经元属谷氨酸能神经元，多存在于Zn2+总量和浓度都最高的海马部位, 尤其是齿状回颗粒细胞及其投射纤维(苔藓纤维) , 同时还遍布存于大脑皮

7、层。当含Zn2+的神经受到刺激时,其末梢可释放出Zn2+。 2.2 突触锌离子的生理作用突触锌离子的生理作用 锌与几种神经递质受体和离子通道相互作用，并被认为在苔藓纤维突触（含高浓度ATP敏感钾通道）中具有神经调节作用。在这些突触中，锌抑制突触后NMDA和GABAA受体活性、突触前钙机制（或电压依赖钙通道）和激活突触前ATP敏感钾通道。也有报道锌可通过电压依赖钙通道或通过AMPA/海人酸和NMDA受体通道进入神经元，并且大量锌释放可引起锌神经元毒性和神经功能紊乱。 过量锌暴露的作用可能被锌螯合剂阻止或减弱， 这可作为内神经元保护作用。 另一方面， 螯合剂如果将正常生理活性需要的金属离子从细胞内

8、蛋白高亲和性部位移除也可引起毒性作用。然而锌在苔藓纤维LTP形成中的作用还未确定8。 2.2.1 作为神经发育信号作为神经发育信号 缺锌会导致免疫功能低下、生殖能力下降、皮肤疾病以及对胎儿致畸变效应等。同样，对神经发育以及神经元成熟，Zn2+也起到至关重要的作用，如缺锌会导致小脑颗粒细胞数量减少、 浦肯野氏神经元发育受阻等神经元发育障碍必将影响神经突触的发生过程。 虽然听觉通路检测未能证实缺锌对神经冲动传导产生影响， 但毋庸置疑的事实表明， 缺锌饮食可使神经系统明显发育不良。 有实验报道，缺锌时海马神经元突起变短，分支减少。幼年大鼠缺锌在 14 天时，海马CA3 区发生了部分有髓纤维脱髓鞘的变

9、化。Ceballos 等人9用原位杂交组织化学方法显示，人海马的 CuZn SOD RNA 阳性神经元分布于 CA1-4区的锥体细胞层及齿状回的颗粒细胞层。业已发现，处于缺锌状态的大鼠脑内 CuZn SOD 水平降低，并伴有膜的损伤10。电镜观察发现11，缺锌二周大鼠海马 CA3区神经元粗面内质网、高尔基复合体和线粒体均减少，CA3区突触前膜内的囊泡减少，其中以含有多于 50 个囊泡的突触减少最明显。上述研究提示，Zn2+在维持海马神经细胞的正常结构与突触联系中起重要作用。 2.2.2 作为神经调质作为神经调质 尽管科学家在近20 年前就已证实兴奋性突触部位可释放锌离子 , 但迄今为止, 对这

10、一现象的生理意义还未明确。 去极化条件下海马可释放内源性Zn2+；持续性发作活动后，海马Zn2+组化染色阴性；切断含锌神经纤维后可导致末梢终扣内Zn2+缺失等事实均已证实含锌神经系统的确存在锌的http:/ - 3 - 释放和运输；同时，释放后的Zn2+也可被含锌神经元重摄取。加之Zn2+半径小，周围易形成高场强度等的特性使得Zn2+有可能成为离子通道和受体蛋白效应的调制剂12。 一些体外实验提示Zn2+参与调节一些与突触传递过程有关的受体13。Zn2+确凿地与谷氨酸从两者共存的终扣处共释放14，Zn2+很可能作为突触后受体的前馈调节因子而起作用。 目前已知Zn2+可作为神经调质发挥其作用，调

11、节包括-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸盐 （AMPA） /红藻氨酸盐受体， N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受体， 和-氨基丁酸 （GABA）受体在内的几种重要受体的功能。 Zn2+不仅能够影响脑和视网膜谷氨酸受体，还能影响多种跨膜蛋白，包括GABA受体，多巴胺泵及一些类型的Na+和K+通道15。 突触间隙内Zn2+对突触前、后电压敏感性和配体门控性离子通道产生影响。推测这可能是通过修饰递质释放或改变突触后细胞对递质分子的敏感性来实现的。 Zn2+通过修饰突触后电压敏感性离子通道影响细胞兴奋性，最终影响细胞对兴奋性或抑制性突触传入(如神经元传入传出特性)的反应性。 Zn2+通过

12、电压敏感通道部分转移到突触后细胞而产生效应大都发生在细胞兴奋性损害(包括缺血)的情况下。 正常生理条件下如果这种可能依然存在， 那么进入突触后神经元的Zn2+ 可对细胞内酶及蛋白产生影响，其可能机制是Zn2+对蛋白激酶C级联反应的诱导作用或对改变基因转录的始动作用。 3. 锌与癫痫锌与癫痫 3.1 癫痫发病过程中锌含量的变化（及其意义）癫痫发病过程中锌含量的变化（及其意义） 许多动物实验及临床资料表明， 癫痫的发病与体内锌含量或代谢异常密切相关。 有一些关于癫痫时血液、血清、头发及组织锌浓度改变的报道。由于一些因素的相互影响如不同年龄组、癫痫的类型及阶段、治疗和未治疗病例、所用抗痫药物、单一或

13、多种药物治疗及治疗的疗程等的资料均不相似，因此对于癫痫时人或动物体内锌水平状况报道结果不一。 临床研究癫痫患者体内锌含量的变化， 国内外不同学者多数认为癫痫患者血或脑脊液中锌含量增高，但也有报告降低者。而实验室报道的大部分证据表明在动物或脑切片实验时，锌主要具有抑制或抗惊厥作用， 缺锌小鼠癫痫发作易感性增加， 具有高发作倾向的动物脑锌含量偏低，锌缺乏使海马锌减少和发作增加，而高锌摄入使海马锌增加和发作减少16。少数证据提示脑内锌含量升高与癫痫发作有关17。 如 Takeda A 等认为海人酸诱发癫痫使谷氨酸神经元过度兴奋，大量锌从谷氨酸神经元末梢释放与脑内锌含量减少有关18,19。为了阐明 Z

14、n 在癫痫中的作用，一个研究小组检测了癫痫组小鼠(E1)和非癫痫组小鼠(ddy 和 CBA)分散的海马和杏仁区的 Zn 浓度。El 品系齿状区的 Zn 浓度显著低于 ddy 和 CBA 品系。El 品系小鼠是一种用于研究癫痫和抽搐的动物模型，其海马被认为是癫痫发生的根源。将 El（epilepsy 癫痫）小鼠脑内锌清除，则小鼠被诱发癫痫的易感性增加。如小鼠饮食中锌缺乏的 El 小鼠癫痫易发作性增加，加 Zn 后又降低，而对摄 Zn 充足的没有作用 20。El 鼠脑海马齿状回的锌浓度明显低于对照组21，提示脑海马锌含量减少与 El 鼠癫痫的病理生理过程有关。电刺激穿孔通路，可诱发海马粒突和癫痫样

15、改变，观察此后的海马苔状纤维可见选择性锌染色(Timms 染色)缺失。Fukahori 通过食物提高小鼠脑内 Zn2+可抑制癫痫发作,而膳食中缺乏锌以及先天性缺乏囊泡锌则与癫痫的易感性上升有关22。而后，以加 Zn 膳食喂养品系小鼠。在加 Zn 膳食喂养的 El 小鼠的海马检测http:/ - 4 - 到明显的 Zn 浓度升高。相反，在缺 Zn 膳食喂养的 El 小鼠的海马检测到 Zn 浓度降低。结果表明膳食中的 Zn 可能对 El 小鼠的癫痫发作有预防作用。 Takeda A 等还发现缺锌小鼠在海人酸诱发癫痫后海马细胞的死亡数量增加23。但在他们近期的一项研究中发现以缺锌饮食喂养 2 周的未

16、成年大鼠对海人酸的引起的肌阵挛性抽搐反应潜伏期明显较对照组缩短， 但对引起阵挛性惊厥潜伏期无影响24。 3.2 锌对癫痫的影响作用主要有以下几个方面：锌对癫痫的影响作用主要有以下几个方面： 3.2.1 对谷氨酸和谷氨酸受体的影响对谷氨酸和谷氨酸受体的影响 采用不同方法可观察到脑组织中去极化引起的囊泡锌的释放。 Zn2 +同神经递质谷氨酸一起释放。而饮食中缺锌通过引起谷氨酸增多和GABA浓度下降与癫痫易感性增高有关25。 兴奋性谷氨酸受体可以分为两种：离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor，iGluR)和代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor，mGluR)。iGluR是配体门控的离子通道复合物，根