Ki67和P53在大肠癌组织中表达的临床病理意义及其相关性探讨

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1、泸州 医学 院学报 2 0 1 3年 第 3 6卷 第 6期 J o u r n a l o f L u z h o u Me d i c a l Co l l e g e V o 1 3 6 No 6 2 0 1 3 5 6 7 K i 6 7和 P 5 3在大肠癌组织 中表达的 临床病理意义及其相关性探讨 刘萍， 肖秀丽 ， 龙汉安 ， 杨成万， 蒲霞 ， 伏铠文 ( 泸州医学院病理学教研室 ， 四川泸州 6 4 6 0 0 0 ) 木 蓉 奢 摘要目的： 探 讨 K i 6 7 和 P 5 3在大肠癌组织中表达的临床病理意 义及 两者 的相关性。 方法 ： 采用免疫组织化 学 E n v

2、 i s i o n法 检测 5 6 1 例大肠癌患者组织 中 Ki 6 7和 P 5 3的表达 ， 并分析 它们 与患者的临床病 理特征的相关性。结果 ： 大肠癌患者 K i 6 7的增 殖指数为 ： 5 7 3 8 1 9 6 4 ； P 5 3的阳性 率为 4 2 7 8； K i 6 7的表达与肿瘤浸润深度 、 Du k e s 分期 、 淋巴结转移及肿瘤组织类型有 关( P0 0 5 ) ； 而在 D u k e s分期 、 浸 润 深 度 、 组 织 分 类 、 有 无 淋 巴结 转 移 及高、 中分化程度之间差异具有统计学意义 0 0 5 ) 。 表 2 5 6 1 例结直肠癌患

3、者 K _i 6 7 和 P 5 3的表达 与临床病理特征的关系 临床病理 资料 总例数 ( 几 ) P 5 3( n ) + + + + + + P Ki 6 7( n ) + + + P 年龄 ( 岁 ) 40 41 6 5 66 性 别 目 力 女 肿瘤大小( c m) 5 0 0 5 ) 。 K i 6 7高表达 与患者 D u k e s 分期 和肿瘤浸润深度呈 正相关关系 ， 相关系数分别为( P=0 0 4 1 ， r：0 0 8 7 ； P=0 0 0 6 ， r =O 1 1 5 ) 。即 K i 6 7的高表 达随 D u k e s 分 期的变化和肿瘤浸润程度的加深而增高

4、。 57 0 泸州医学 院学报 2 0 1 3年 第 3 6卷 第 6 期 J o u r n a l o f L u z h o u Me d i c a l C o l l e g e Vo 1 3 6 No 6 2 01 3 表 3 影响患者预后的因素与 P 5 3和 K i 6 7的关 系 注 ： a P 0 0 4 1 ， r = 0 0 8 7 ；b P=0 0 0 6 r：0 1 1 5 2 4 K i 6 7与 P 5 3的相 关性 根 据诊断标 准 ： K i 6 7增殖 指数低 于 1 0 为 阴 性 ，高 于 1 0 为 阳性 ； P 5 3阳性 细胞 数低 于 5 为

5、阴 性，高于 5 为阳性 。K i 6 7与 P 5 3的表达呈正相关 ( P=0 0 1 4 ， r =0 1 0 4 ) ， 见表 4 。 表 4 K i 6 7和 P 5 3的相 关性 3 讨论 大肠 癌是 我 国的常见 癌 和多发 癌 ，且发 病率 有 逐年上升的趋势。目前手术切除仍然是治疗大肠癌 的 主要手 段 ， 但 由于 早期症 状 不 明显 ， 患者就 诊 时往 往已经是肿瘤中、 晚期 ， 甚至伴局部浸润或淋 巴结转 移 ， 严重影响治疗效果及预后 。近年来 ， 随着肿瘤分 子 生物学 的 不断研 究 与发展 ， 检测 与大 肠 癌发生 、 发 展及预后相关的分子标志物 ，并结

6、合部分判断预后 的临床病理学指标 ， 如肿瘤大小 ， 肿瘤 D u k e s 分期 ， 肿瘤浸润程度等，对于制定治疗方案和评估预后具 有 一定 的临床 意义 3 1 K i 6 7在结直肠癌组织中的表达及意义 K i 6 7即细胞增殖核抗原 ， 是 由 G e r d e s 等 首次 发现。 G e r d e s 的研究表明， 作为典型的细胞周期相关 核蛋白， K i 6 7在除细胞问期 ( G 。 期 ) 以外的细胞周期 中表达 ， 且随着细胞周期的进程 K i 6 7的表达呈逐渐 增高趋势 ， 至 M期达到高峰。由于 K i 6 7能较好的反 应细胞的增殖状态 ， 因此 ， 被广泛地

7、应用 于测定各种 肿 瘤 的增 殖 活性 ， 如乳 腺 癌 ， 阴茎 癌 ， 胃癌 ， 胰 腺 癌_ 8 ， 宫颈癌 以及肺癌等 ， 其标记指数与肿瘤的恶性 程 度 、 复 发转移 及预 后相 关 目前 ， 关于 K i 6 7的表达 与结 直肠 癌生 物学 行 为 间相关性的研究尚未达成一致观点 。Ma和 P e n g等 ， 研究显示 ， K i 6 7在结直肠恶性肿瘤组织 中的表 达明显高于正常和 良性肿瘤组织 ， 且 K i 6 7表达与肿 瘤组织分化程度、 肿瘤 T N M分期以及是否转移密切 相关 ， 提示 K i 6 7不 仅 可作 为 良 、 恶 性 肿瘤 组 织 的鉴 别 ，

8、 还 可作 为判 断预 后 的参 考 指标 。K i 6 7表 达率 越 高 ， 患者 3年无病生存率越低。另有 J a k o b等 在研 究直肠癌患者对 5 一 氟尿嘧啶化疗 的应答时显示 低 表 达 K i 6 7的肿 瘤 组 织对 化 疗 药 物 的反 应 性 明 显高 于高表达 K i 6 7的肿瘤组织 ，因此 。 K i 6 7可能作为预 测治疗效果的新指标， 指导临床对治疗方法 的选择 但 也有 部分 研究 结果 与上 述结 论相 反 ， 即 K i 6 7的表 达与 肿瘤 组 织浸 润 深 度 ， 分 化程 度 ， 病 理 学类 型 ， 是 否有淋巴结转移等无关 12 在 本

9、研 究 中 ， K i 6 7平 均 增 殖 指 数 为 5 7 3 8 l 9 6 4 ， K i 6 7在 结 直肠癌 不 同分 化 程度 、 浸 润 深度 、 D u k e s 分期 、淋 巴结转移 以及病理学类型之间表达 的 差 异具 有 统 计 学 意 义 ，说 明 以上 因素 可 能 影 响 K i 6 7在肿 瘤组 织 中的表 达 这与 大 部分 国 内外 报 道 相符 m 。另外本研究还显示肿瘤组织 K i 6 7高表达 率 ( 阳性细胞计数5 0 ) 与患者 D u k e s 分期和肿瘤 浸润深度呈正相关关系 。 即 K i 6 7的高表达随 D u k e s 分期 的

10、变化和肿瘤浸润程度的加深而增高 。由于 D u k e s 分期和肿瘤浸润深度是影响患者治疗和预后 的因素 ，所以， K i 6 7不仅能很好反应肿瘤细胞的增 第 6期 刘萍等 ： K i 6 7和 P 5 3在大肠癌组织中表达的l临床病理意义及其相关性探讨 5 7 1 殖状态 而且能从某些方面反应肿瘤细胞的侵袭及 转移能力 ， 从而指导患者的治疗及评价预后 。 3 2 P 5 3在结直肠癌组织中的表达及其意义 众 所 周 知 P 5 3是 迄 今 发 现 的最 重 要 的抑 癌 基 因， 在多种人类肿瘤 中存在不同程度 的基 因突变 。 参 与肿瘤的发生 、 发展及转归。正常 P 5 3基因

11、位 于 1 7 号染色体短臂上 ， 具有野生型和突变型之分 。 自然存 在 的野生型 P 5 3基 因能够在细胞增殖周期中发挥维 持细胞周期正常运转、调节细胞周期进程和诱导细 胞凋亡的功能 1 3 。 若 P 5 3基因发生突变 ， 则细胞凋亡 功能 被抑 制 ， 细胞增 殖 失控 ， 结 果导 致 恶性 肿瘤 的发 生 。由于野 生 型 P 5 3蛋 白半 衰期 短 ， 不 易被 检测 到 ， 故 通 常情况 下 所测得 的 P 5 3蛋 白为 突变 型 。 目前为止 已在食管癌 ， 结直肠癌 ， 乳腺癌 引 ， 肝癌 ， 鼻咽癌 ， 卵巢浆液性癌_ l 6 等恶性肿瘤组织 中检 测 到 P

12、 5 3基 因 的突 变 和 突变 型 P 5 3蛋 白的 过 度 聚 集 。 观察近年来大部分学者对 P 5 3的研究发现 ， 目前 关于 P 5 3与患者相应的临床病理参数之 间的关系尚 无统一定论。T s a i 等 在对台湾的 1 5 0例大肠腺癌 组织 的研究 中显示 ， P 5 3蛋 白的表达 不仅在正 常结 直 肠 和结直 肠 癌组 织 间 的表达 有显 著差 异 ，而 且 随 着肿瘤组织分化程度降低 ， P 5 3的表达呈增高趋势。 不 仅 如 此 ， P 5 3与 结 直 肠 癌 患者 的 T N M 分 级 和 A J C C分期 显 著相关 。 这 结论 提示 P 5 3

13、可 能作 为预 测大肠癌侵袭性和转移性的指标 ，从而评估患者的 预后 。G e n n a r o G a l i z i a等n 引 也肯定了这一结论 ， 文献 中报道高表达 P 5 3蛋 白和血管内皮生长 因子的早期 结肠癌患者表现出 1 0 0 的4年复发率 。因此 ， 认为 P 5 3分子 比传统的 D u k e s 分期 、血管或淋巴结浸润 等临床病理参数更能准确反映患者的复发率和无病 生存率。 与之相反的， G h a v a m N a s i r i 等则认为 P 5 3 的表 达 与 患 者 的年 龄 ， 性 别 ， 肿瘤 大 小 ， 病 理 类 型及 肿瘤分级和疾病的分期

14、等诸 多临床病 理参数无关 ， 故不能作为评估患者预后的指标。 在本研究 中， P 5 3的阳性表达率为 4 2 7 8 ， 与赵 丹萍等。 加 报道的数据接近。且 P 5 3的表达在患者不 同年龄组间 ( P=0 0 4 3 ) ， 肿瘤生长部位( P=0 0 1 6 ) ， 肿瘤组织 的浸润深度f P=0 0 1 5 ) 及不同病理类 型( 尸 =0 0 0 4 ) 间的差异有统计学意义 ， 这与 G u r z u等_ 2 研 究的结论部分相符 。研究显示 ，患者平均患病年龄 6 0 2 5岁 。年龄 6 6岁组 P 5 3的阳性率为 8 6 4 1 ( 8 9 1 9 2 ) ， 明显

15、高于其他两个组 ， 这比以往的报道称 结直 肠癌 的 高发人 群 年龄 在 4 1 岁 至 6 5岁 之 间稍微 偏高 ，说明近年来我国结直肠癌患者的发病年龄可 能有增高的趋势。 另外 ， 在研究影响预后相关的因素 与 P 5 3之间的关系时发现 ， P 5 3与肿瘤组织分化程 度 ，浸润深度及 D u k e s 分期虽然没有统计学上 的相 关关系 但其表达率是随之变化而呈现明显降低趋 势 。 所 以 ， 本实 验结果 推测 P 5 3与 上述 临床病 理参数 之间可能存在负相关关系 P 5 3表达可能作为大肠 癌的早期诊断指标。 3 3 K i 6 7与 P 5 3的相关性分析 大肠 癌 的发生 和发 展包 含多 基 因 、多 因素 的共 同作 用 ，也是 肿瘤 细胞 增殖 与凋 亡 之间 的动态 平衡 失调 的结果 。本研究显示 ， K i 6 7与 P 5 3的表达呈正 相 关 ( P=0 0 1 4 ， r：0 1 0 4 ) ； 提 示 P 5 3可 以作 为 临 床检 测 大肠 癌 的一 个 指标 ， 此结 论 与 T s a i 等 的结 论相 同。 综上所述 ， K i 6 7和 P 5 3蛋 白与大肠癌发生发展 过程 中的诸多因素相关 ，如分化程度 ，浸润深度 ， D u k e s 分期等 ： 且二者之间呈正相关 ： 联合检测 K i 6 7 和 P 5 3