非线性药物动力学（药物代谢动力学）

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1、第五章 非线性药物动力学非线;全药动学的定义临床上某些药物存在非线性的吸收或分布如抗坏血酸，甲氧茶丙 酸) ; 还有一些药物以苯妥英钠和乙醇等。这车 线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性dosedependent) ，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等才正比变化。上述这些情 下再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成况在药动学上被称之为非线性动力学Cnonlinear pharmacokinetics)研究目的与意

2、义“非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较罕的药物 如葵妥英等) 来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质的进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有居人人质。 第一市 非线性药物消除的动力学特征一、非线性药物动力学的表达方法汇 萄物的生物转化，居小管主动分泌及胆站的分北，通党筑要酶或才休双统全避， 全旦各信介对二度押和和 上且能力有一定的限生 以用且氏方得来表中EdC VCdt 攻 +必单位为浓度时间; Km区应达到最大速率一 浓度与消除速度的关系1. 当剂量或浓度较低时，CKm, 此

3、时米氏方程次 扑本 交2二 则上式可简化为/d= k C此由 相当于_红计 由图7-1 是 低浓度时logC-t为一直线。2. 当剂量或浓 较高时， C)K分母中的Km可以忽略不计， 刚米民方各 涂化为; 全此时相当于零级过程，由图7-1可见 训册998 天要不虹变化，由人 和全认过二 比关系 tl/2=CO/(2Vm) 即ti/2随CO而递增。3. 当剂量 二党度适中时， 则米氏方程形式不变此时药物在体内的消杖bm痢避省二、动力学特征。 据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下;1，高浓度时为零级过程。2.低浓度时为近似的一级过程。 3，消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度CO有

4、关。.4.，AUC与剂量不成比例。 三、非线性药物动力学的鉴别方法 。1. LogC一it图形观察法。 药物静注后， 作logC一t图， 若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图7-2所示。Le 中、 | 对间 CD CD 本癌 CD 入7 非线性动力学与线性动力学的logC-t图比2面积法。 对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除; 若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图7-3所示。 ，。 图7-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系四、t1/2和AUC与CO0间的关系对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征: dc VanC四 也 Kmw +C。 可化为作 w+Vna rm ieCJvad = -KuwjJedcc -JacVmt +i=一KminC 一C。 当t=t0时，Vnto+ i=-KnmlnCo-C。 上述两式相减得:Vm(trtj=(Co-C)+Kmln(CwC).半衰期t1/2 C=Co2时，t-to=t1/2，代入公式7-8可得;Co+1.4天，四122 Ywte表现为浓度Co依赖性