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1、第十二章第十二章 溶出度测定法溶出度测定法第一节第一节 溶出和溶出度研究发展概况溶出和溶出度研究发展概况药物溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定介质中溶出的速度和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。而且，溶出度试验是在体外对体内药物生物利用度进行研究和评价的有效的替代方法, 也是保证和衡量固体口服制剂生产工艺及质量是否合理和稳定的一项重要手段，它以科学先进的测定手段替代了过去的崩解时限检查, 从而提高了药品质量控制方法的科学性, 保证了药品的临床疗效。1 溶出度与崩解时限的关系溶出度与崩解时限的关系 药物要发挥作用必须到
2、达作用部位, 药物能否到达作用部位以及到达的速度和程度, 又受到许多因素的影响。以片剂为例, 服药后, 药物首先必须经过崩解、分散, 然后才能溶解而被吸收产生疗效。所以, 各国药典对一些片剂均进行崩解时限检查, 它对药物疗效起到了一定的保证作用。但是另有许多实验又提出了新的问题, 例如Glevy和Hayes在做阿司匹林实验时, 发现体外崩解时间不能说明体内的有效性。仅依靠崩解时限检查作为所有片剂、胶囊在体内吸收的评定标准显然是不够完善的，因为药物溶解后通过崩解仪筛网粒径常在1.6-2.0mm之间，而药物需呈溶液状态才能被机体吸收，其粒子大小以单位A来计算，所以崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后
3、面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，且固体制剂的崩解还要受到处方设计，制剂制备，贮存过程及体内许多复杂因素的影响，所以崩解时限检查不能客观反映药物与赋形剂之间的关系和影响，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究溶出度就有更重要的意义，提出药物的溶出速度和程度与体内吸收情况的关系才更加密切。2 溶出度与生物利用度的关系溶出度与生物利用度的关系 生物利用度是人和动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效。从理论上讲，药物的体内实验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据。但生物利用度试验工作量极大，费用高，对每个样品进行筛选评定
4、, 检验和控制产品质量只能借助于体外实验方法来完成。溶出度虽非必然与体内生物利用度相关, 但多数情况下是相关的，它是以体外实验法代替动物实验的一种方法。3 溶出度试验方法发展历程溶出度试验方法发展历程 Noyes 和Whitney 于1897 年最早研究了溶出,提出了溶出速率方程。Nernst 和Brnner 于1904年将Fick 扩散定律应用于Noyes-Whitney 方程,Hixson 和Crowell 于1931 年导出了立方根定律。到本世纪中叶,研究重心转移到考察药物溶出行为对药物剂型生物活性的影响。1948年，Sperabdio在研究片剂崩解对药效的关系时，提出用溶出度试验代替崩
5、解度，对评价药物制剂内在质量更具说服力。美国FDA最早测试溶出度的品种是地高辛和洋地黄毒甙，溶出度测试结果揭示了两种药物在不同剂型、规格及批号之间存在的疗效和毒性的显著差异来源于产品的溶出度。Edwards 于1951 年对阿斯匹林片剂的研究,指出其镇痛作用取决于药物在胃肠道内的溶出速率，而与崩解速率无明显关系。其后Shenoy 等研究了苯丙胺缓释片的生物利用度与体外溶出速率的关系，Smolen 等介绍了溶出与生物利用度曲线近似一致的概念。近年来,不少文献侧重于研究不同配方、工艺对药物溶出的影响,及其与生物利用度相关性,并用来筛选处方和工艺,指导新药包括缓、控释制剂的研究。过去认为只有难溶性药
6、物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和疗效，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。4 各国药典收载情况各国药典收载情况 1967 年美国处方集(NF) 12 版第二补充版首先介绍了缓释片与胶丸的溶出度试验,其后,1970 年USP/ NFX 、1975 年的BP73 补充版、1981年第十改正日本药局方都收载了溶出度检测项目。其中USP 收载了泼尼松片等6 个品种,BP73补充版收载了地高辛片1个品种,第十改正日本药局方收载了4 个品种，随后检测品种不断扩大。自USP() 开始倾向于所有的片、
7、胶囊都要做溶出试验。USP 收载了56 个品种,USP 收载了372 个,其补充本、又增加了约20 个,USP(1990) 468 个,USP (1995) 为532个品种；BP1980 年版18个; 第十一改正日本药局方(1986)为7个。中国药典1977 年开始收载溶出试验，1985 年版收载了7 个品种，1990 年版43 个，1995 年版扩大为134 个品种，在2010年版中溶出度已成为很普及的检验项目。第二节第二节 溶出度测定基本原理溶出度测定基本原理药物释放所遵循的基本定率是 Noyes-Whitney 方程，其表述如下：dw/dt=KS(Csat-Csol)其中dw/dt为溶出
8、速率；K为溶出速率常数；S是固体药物表面积；Csat为该药物饱和溶液浓度；Csol为任一时间溶液中药物浓度。而药物释放所取决的基本点就是Csat的值大于Csol，即形成我们常说的漏槽条件（概念）漏槽条件（概念） 。第三节第三节 溶出度测定的方法和仪器溶出度测定的方法和仪器溶出度测定方法根据药物与介质混合的类型主要分为两类。一类是由于搅拌或旋转而在介质中产生的强制对流导致混合,如转篮法、桨法等；另一类是由于介质的自然对流导致混合,使样品一直暴露于均匀的无涡流新鲜介质中,以保持漏槽条件,如循环法、流通池法。在中国药典2010年版溶出度检查法中收载了篮法、桨法和小杯法，另外，在释放度检查项下收载了用
9、于缓释贴剂释放的碟上桨法。转篮法的主要缺点是篮网或过滤装置或两者可能被堵塞,桨法的明显缺点是样品可能上浮,而且采用转篮法或桨法对于溶解度低而剂量大的药物或在溶出液中迅速达到饱和的药物,难以保持溶出介质的漏槽条件。流通池法适合于小剂量、难溶性药物的缓、控释制剂,尤其是肠溶制剂,它比转篮法和桨法更能模拟药物在体内的转运过程,更接近体内层流流动的情况,可以测定峰时浓度,便于进行释放介质的交换。被USP/NF 第5 补充版收入作为法定方法。BP(1980)版采用转篮法,1993 年版增加为转篮法、桨法、流通池法；日本药局方第十、十一、十二改正版都收载了转篮法和桨法；USP (1995) 收载了转篮法和
10、桨法,对延时释放制剂还收载了往复圆筒法( reciprocating cylinder ) 和流通池法( flow-through cell method) 。中国药典1985 年版收载了转篮法、桨法和循环法,1990 年版收载了转篮法、桨法，1995年版为转篮法、桨法、小杯法,2000 年版(草案) 收载转篮法、桨法、小杯法和流通池法，正式版将流通池法取消。樊德厚等人对国内1990 - 1996年的有关溶出度试验的文献进行统计,其中采用转篮法的为163 篇,用桨法的为66篇,循环法1 篇,小杯法6 篇。目前常用的智能溶出度试验仪系列,能进行准确的温度控制,可以在30 39（有的可达到50）
11、范围内每隔 0.1任意调节,转篮或桨板的转速可以任意调速,并采用微型计算机单片技术测量实际转速,转速准确,时间可以自动预置，到时峰鸣报警。自动溶出仪的应用越来越广泛。近来，还有用反射光谱定量的自动溶出仪和带半透膜的溶出仪，而光纤溶出度测定仪作为目前的一个研究热点正在被大家所注意。第四节第四节 固体制剂溶出度试验评价方法固体制剂溶出度试验评价方法对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别；为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效；用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出不同质量制剂的差别呢。显而易见，溶出度是一项非常重要的指标，但我国现行的溶出度方法能否做到这一点
12、，显然还要有很多工作去做。人体对药物的吸收部位主要是消化道。体内环境正常者，胃肠道内存在有正常量和正常pH的胃酸和肠液；体内环境非正常或体质虚弱者，胃酸和肠液的量及pH会有差异。据报道，人体消化器官内的液体pH范围为：胃1.27.6，十二指肠3.1 6.7，小肠5.26.0。50岁以上的人群，胃酸和肠液的pH均有变化,随着年龄的增长,胃酸缺乏的状况日渐严重,而药品疗效优良的评价标准为：患有该疾病的任何(无论性别、年龄、体质、体内环境)患者服药后均有一定的疗效和作用，即治疗有效性好和适用范围广。否则就会导致： 由不同厂家生产的相同剂型的同一药品，对不同患者有不同的疗效；同一厂家的同一药品对不同患
13、者疗效不同，即治疗有效性低、范围窄。疗效的优劣与生物利用度紧密相关。生物利用度低的药品可能只在某一体内环境(如胃酸正常者)才有一定的崩解、溶出和吸收，而对其它患者疗效不显著。这正是药品内在质量差异的核心所在。目前日本采用以下4种溶出介质来模拟：(1)pH 1.2的溶液(氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000ml，即得)。国外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采用的0.1molL-1盐酸液(盐酸9ml一1000m1)。(2)pH4.0乙酸盐缓冲液0.05molL-1乙酸:0.05molL-1乙酸钠(16.4：3.6)。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低。目前我
14、国有关该介质条件下的溶出试验研究进行得较少。(3)pH 6.8磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释一倍，即得)。其中的离子浓度也较我国药典附录中记载的低。(4)水。一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时(这些条件也需进行详尽的研究和论证)，在以上4种溶出介质中均应有一定的溶出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。如将4条(或多条)曲线结合起来，还可用时间、溶出量和溶出介质三维图来表示，应当是平滑、有一定坡度的山坡型。而如果该制剂仅在pH1.2条件下溶出较
15、好，就只能保证胃酸正常的患者吸收良好，而胃酸缺乏的患者可能就较差。人体胃肠道的蠕动程度，个体差异较大。药物溶出度试验中，如果该制剂仅能在桨法、100 rpmmin-1条件下溶出，那么它也许只在身体机能强壮者的体内释放和被吸收，而在虚弱者体内，便不能释放和被吸收；而如果在桨法、50rpmmin-1条件下，在上述4种溶出介质中均有“较高的、一定的”溶出曲线，那么无论患者体内情况如何，均会具有较高的、一定的生物利用度，即具有广泛的疗效性。第五节药品溶出度测定中的影响因素分析第五节药品溶出度测定中的影响因素分析在多年的工作实践中，绝大多数药品均能达到溶出度的要求，也有部分药品溶出度测定不符合规定，这其
16、中多为药品本身的质量问题，但也有测定方法存在的问题，致使测定结果偏离。分析溶出度测定偏离的原因，有针对性地予以纠正，对实际工作具有十分重要的指导意义。为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文综述了溶出度测定过程中的常见问题和解决办法。 1 仪器因素1.1 溶出仪的调试 在溶出度测定前，必须检查溶出仪的稳定性、转速、温度等是否符合要求。仪器运转时，整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括仪器装置所处的环境） 。转轴应在中心孔并垂直，旋转应平稳无颤动，仪器应处于良好的稳定转动状态。检查仪器的实际转速与其仪器的电子显示数据是否一致，分别设置转速 50，100，150rpm 进行测定，用经校验的秒表计时，记下 2min 转动的次数，每分钟转动次数误差均不得超过4。调试桨或蓝的高度，在溶出杯未放入溶出介质时，按药典各法的要求，调节桨或蓝的底部距溶出杯内底部的距离，应符合规定。从流体力学的角度来看，桨板的厚度决定所产生漩涡力的大小，即样品所受物理
