治疗慢乙肝的有限疗程策略与药物选择

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1、治疗慢乙肝的有限疗程策略与药物选择治疗慢乙肝的有限疗程策略与药物选择中国人民解放军第 302 医院 张鸿飞 2009 年 7 月 30 日至 8 月 2 日第三届地坛国际感染病会议在北京召开。在此次大会上，许多著名的国际肝病专家作了慢乙肝治疗新进展的专题报告，其中来自宝岛台湾的肝病专家刘俊仁教授结合最新的欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，就慢性乙型肝炎治疗策略作了题为“慢性乙型肝炎有限疗程治疗与药物选择”的精彩演讲。刘教授指出，慢性乙型肝炎的治疗不应是终身治疗，特别是对那些经过治疗有可能实现长期免疫控制的患者，应首选有限疗程策略。EASL 指南关于有限疗程的建议2009 年 EASL 指南不但

2、明确指出了慢性乙肝的治疗目标，即改善生活质量和延长生存期，阻止和延缓肝硬化、失代偿期肝病、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生，同时对治疗终点作了更加细致的分类。理想的治疗终点，是指 HBsAg 消失伴或不伴抗 HBs 出现；满意的治疗终点，是指 HBeAg 阳性患者获得持久的 HBeAg 血清学转换；基本的治疗终点，即 HBV DNA检测不到（1015 IU/ml）。由此可见，单纯的 HBV DNA 抑制仅是抗乙肝病毒治疗的一个基本要求，并不能代表抗病毒治疗的全部。对抗病毒药物的选择，应以使更多的患者实现满意的治疗终点或理想的治疗终点为基础。另一方面，EASL 指南首次从治疗策略上提出了有限疗程

3、的概念，而不再只强调长期治疗，这也更加体现了指南对患者需求和临床可操作性的考虑。对于有限疗程，EASL 指南指出：HBeAg 阳性或阴性患者应用聚乙二醇干扰素进行 48 周有限疗程治疗；HBeAg 阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得 HBeAg 血清学转换也可以实现有限疗程目标，即获得 HBeAg 血清学转换后，继续治疗 2448 周后可以停药。实现有限疗程的药物选择从干扰素到核苷（酸）类似物，目前抗病毒药物已有较多选择，药物特点各有千秋，但总的来说，实现有限疗程，不仅需要强效抑制病毒复制，亦要同时具备高 HBeAg 血清学转换，二者兼具则可帮助更多患者实现有限疗程的目标。聚乙二醇干扰素 -

4、2a 治疗 48 周 HBeAg 血清学转换率为 27%，停药后随访 24 周HBeAg 血清学转换率为 32%。而在核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定与替诺福韦中，替比夫定具有高 HBeAg 血清学转换。替比夫定治疗中国患者 1 年、2 年和 3 年的血清学转换率分别为 25%、29%和 42%，而其他核苷（酸）类似物治疗 35年的 HBeAg 血清学转换率小于 30%（图 1、2）。另一方面，患者停药后的 HBeAg 血清学转换的持久性也很重要。聚乙二醇干扰素 -2a 治疗 48 周后随访 52 周 HBeAg 持续血清学转换率为 86%。而替比夫定 GLOBE

5、研究和 015 研究中因获得 HBeAg 血清学转换而停药的患者继续随访 52 周后，其 HBeAg 持续转阴率为91%，HBeAg 持续血清学转换率为 90%（图 3）。由此可见，聚乙二醇干扰素 -2a 和替比夫定治疗均给患者提供了更多的停药机会，从而帮助患者实现有限疗程。图 1 中国临床注册试验：核苷（酸）类似物治疗后 HBeAg 血清学转换情况图 2 各核苷（酸）类似物中国患者注册试验延长研究：HBeAg 血清学转换率最高报告图 3 国际注册试验：替比夫定与 Peg IFN -2a 停药后持久 HBeAg 应答率图 4 替比夫定治疗 24 周时 HBV DNA 检测不到者，2 年疗效更佳

6、图 5 替比夫定治疗 24 周时 HBV DNA 检测不到者，2 年疗效更佳结合疗效预测使更多患者达到有限疗程在规范治疗的过程中根据患者的具体情况实施个体化治疗策略对于进一步提高疗效非常重要。2009 年 EASL 指南明确提出了根据基线特征和治疗中应答提高远期疗效的策略。可用于预测干扰素和核苷（酸）类似物治疗后发生 HBeAg 血清转换的治疗前因素是：低病毒载量、高血清 ALT 水平和肝脏炎症活动性评分。干扰素治疗过程中，24 周时 HBeAg 水平下降可以预测 HBeAg 血清学转换。拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗过程中，在 24 周或 48 周时产生病毒学应答（实时 PCR 法测不到

7、 HBV DNA）与低耐药率密切相关，同时，HBeAg 阳性患者获得持续病毒学应答和发生 HBeAg 血清学转换的几率也较高。以替比夫定为例，治疗前患者的基线特征和治疗 24 周时病毒学应答可预测 2 年疗效。 GLOBE 研究中替比夫定抗 HBV 治疗的应答预测分析表明，在基线 ALT 水平2ULN、且HBV DNA9 log10 copies/ml 的 HBeAg（+）患者中， 替比夫定治疗 24 周时血清 HBV DNA 检测不到（PCR 法）者，2 年时 89%患者达到 HBV DNA 检测不到（PCR 法），52%发生 HBeAg 血清学转换，81%ALT 复常，仅 2%发生病毒学耐

8、药（图 4）；而在 HBV DNA7 log10 copies/ml 的 HBeAg 阴性患者中，替比夫定治疗 24 周时血清 HBV DNA 检测不到（PCR 法）者，2 年时有 91% 患者达到 HBV DNA 检测不到（PCR 法），83%患者ALT 复常，病毒学耐药发生率仅为 2%（图 5）。由此可见，根据治疗前因素和治疗中应答制定治疗策略，选择合适治疗药物，适当调整治疗方案可以进一步提高疗效，从而帮助患者尽早实现有限治疗。小结EASL 指南提出某些核苷（酸）类似物治疗可以获得有限疗程：HBeAg 阳性患者如果获得 HBeAg 血清学转换，可以在继续治疗约 2448 周后停止治疗；聚乙二醇干扰素和替比夫定具有高 HBeAg 血清学转换及持久应答率，是实现有限疗程的良好选择；根据治疗前因素和治疗中应答制定治疗策略可进一步提高疗效，从而尽早实现停药的可能。