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1、IDO 与肿瘤免疫逃逸研究进展贾云泷，王郁，刘丽华 河北医科大学第四医院 生物治疗科 河北 石家庄 050035按下述格式补充：基金项目 国家自然科学基金资助项目（No. 30901788,No.81272619） 。Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30901788,No.81272619).作者简介（只介绍第一作者）黄邵洪（1976-） ，男，福建省福州市人，博士，主要从事胸部肿瘤基础及临床研究。E-mail:通信作者叶升（Ye Sheng，corresponding aut
2、hor），E-mail: 【摘要】：吲哚胺 2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是一种免疫调节酶，能够抑制效应 T 细胞和 NK 细胞的增殖与功能，并且与调节性 T 细胞形成了正反馈调节环路，抑制微环境内的抗肿瘤免疫应答，在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。肿瘤细胞可以募集能够表达 IDO 的树突状细胞（dendritic cells, DC）进入肿瘤微环境，在肿瘤浸润组织和引流淋巴结中都可以发现高水平表达 IDO 的 DC。IDO 的免疫抑制效应可以被其竞争性抑制剂 1-甲基色氨酸（1-methyl-tryptophan, 1-MT）所阻断，其
3、异构体 D-1-MT 在前临床试验中可以干扰肿瘤细胞的免疫逃逸，显著增强放疗、化疗和免疫治疗的疗效，有望成为一种新的抗肿瘤药物。【关键词】：IDO；T 细胞；NK 细胞；免疫逃逸；免疫治疗Advances of IDO in Tumor Immune EscapeYunlong Jia, Yu Wang, Lihua LiuDepartment of Biotherapy, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Hebei Province Shijiazhuang, 050035, ChinaAbstract: Indoleamin
4、e 2,3-dioxygenase (IDO) is an immunoregulatory enzyme which can suppress anti-tumor immune response. IDO anticipates tumor immune escape through various pathways including inducing effector T cells anergy and natural killer (NK) cells dysfunction, forming a positive feedback circle with regulatory T
5、 cells (Tregs). Tumor cells are competent to recruit dendrtitic cells (DC) expressing IDO into the microenvironment to escape from immune surveillance, thus DC with high level of IDO can be found in tumor infiltrating tissues and draining lymph nodes. 1-methyl-tryptophan (1-MT), can reverse IDOs imm
6、unosuppressive influence as IDOs competitive inhibitor, and its isomer D-1-MT has shown its efficacy when synergizing with radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy in clinical trial, which might be a new promising anti-tumor therapy.Key Words: IDO; T cell; NK cell; immune escape; immunotherapy吲哚
7、胺 2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是机体内一种天然存在的免疫调节酶，能够通过抑制淋巴细胞的功能在微环境内形成免疫抑制状态。肿瘤细胞可以利用这种负向的免疫调节来逃避免疫系统的识别与杀伤,进而不断发展与转移。在肿瘤浸润组织和肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph node, TDLN）中均存在高水平表达的 IDO，且 IDO 表达水平与患者预后呈明显的负相关关系1, 2， IDO 的高表达在临床上可以独立作为提示作为肿瘤预后不良的独立预测指标。IDO 与肿瘤免疫逃逸的关系是现今肿瘤学的研究热点之一。本文就近年来 IDO 与肿瘤
8、免疫逃逸的研究进展作一综述。1、IDO 的生物学特性的生物学特性IDO 是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子氧化裂解使其沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶，在正常机体内主要分布于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散在分布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中。人类 IDO 由 403 个氨基酸残基组成，相对分子质量约 42kD，其基因位于 8 号染色体，长约15kh，包括 10 个外显子和 9 个内含子，为单拷贝基因。IDO 还有一种异构体IDO2，尽管它们的基因序列有所不同，但是它们在色氨酸代谢中可以起到完全相同的催化作用。IDO 表达于多种细胞内，包括成纤维细胞、巨噬细胞和 B细胞等，但是主要表达
9、 IDO 的细胞是抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC） ，比如树突状细胞（dendritic cell, DC） 。IDO 的表达受到多种信号的严格调控，上调其表达水平的细胞因子分子主要是有干扰素-（interferon-, INFN-） 、Comment LU1: 全称Comment LU2: IDO 是否是一种细胞 因子要确定？肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-, TGF-）Foxp3 和 Foxp3 肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-, TGF-） ，而下调其表达水平的细胞因子主要为白细胞介素（int
10、erleukin, IL）-4。IDO 是一种胞内酶，以通过改变微环境内的代谢状态并产生有生物学活性的代谢产物来发挥作用。IDO 可以迅速耗竭微环境内的色氨酸，色氨酸是细菌生长过程中的必需氨基酸，因此 IDO 可以发挥一定的抗炎功能3。更重要的是微环境内的“色氨酸饥饿”状态可以激活与免疫细胞增殖与功能密切相关的GCN2 激酶途径4。同时色氨酸经犬尿酸途径代谢后产生的代谢产物可以作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）的配体，AHR 与犬尿酸代谢产物结合后将具有免疫抑制功能5。IDO 能够通过这些途径参与对免疫应答的调控。2、IDO 与肿瘤免疫逃逸与肿瘤免疫
11、逃逸肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞受到“免疫编辑”的结果6，肿瘤免疫编辑包括3 个阶段：清除期，平衡期和逃逸期。在清除期，包括 T 细胞、B 细胞以及天然杀伤细胞（natural killer, NK）细胞在内的免疫细胞受到肿瘤相关抗原的刺激，进入病灶产生特异性抗肿瘤免疫反应，大多数的肿瘤细胞可以在该阶段被清除，但一小部分未被清除的肿瘤细胞会进入平衡期并被赋予新的免疫特性，比如通过改变表型而成为低免疫原性的变异肿瘤细胞，这个过程被称为“免疫塑型” 。这些残存的肿瘤细胞难以被免疫系统识别，将与免疫系统长期处于动态平衡过程，在这个过程里它们可以表达多种细胞因子分子抑制抗肿瘤免疫应答，最终进入逃逸期形成可以
12、于临床观察到的原发肿瘤或肿瘤转移灶。IDO 是这些肿瘤细胞表达的免疫抑制性细胞因子分子中不可或缺的一员7。2.1 IDO 与与 DCDC 是人类体内目前已知的抗原提呈能力最强的 APC，可以激活初始 T 细胞的反应，但是在一定条件下也可以通过表达 IDO 来抑制免疫应答。肿瘤细胞在自身高水平表达 IDO 的同时，还能够诱导有能力表达 IDO 的 DC 向肿瘤微环境聚集8。尽管肿瘤细胞表达的 IDO 能够起到免疫抑制功能作用，但 Treg 的全面激活和系统性免疫耐受只有在 DC 表达 IDO 时才会发生。因此，这些 DC 表达的 IDO 在维持肿瘤的免疫耐受方面起到了主要作用。Comment L
13、U3: 这种描述不太准确 T 细胞根据功能可分为效应性 T 细胞 和调节性 T 细胞。效应性 T 细胞中包 括 CD4+ 和 CD8+-Comment LU4: 下面四个途径描述 的不清楚？许多条件制约着 DC 表达 IDO 的能力，比如细胞成熟状态和受到的细胞因子刺激等，当处于适当的环境中时，DC 表达 IDO 的能力可以被完全激活，比如当骨髓源性的样 DC（myeloid dendritic cell, ，mDC）大量聚集于 TDLN 时即可高水平表达 IDO8。INFN- 作为具有最强刺激 IDO 表达能力的细胞因子，可以通过 JAK/STAT1 信号转导途径刺激 mDC 高水平表达 I
14、DO2，但 Kubo 等9在研究中发现，以 JAK 途径为靶点的分子靶向药物托法替尼可以使 DC 转化为能够高水平表达 IDO 的致耐受性 DC，他们推测这，可能是由于在正常情况下 DC还可以在 JAK 途径的介导下产生 IL-4 来下调 IDO 的表达水平。由此可见，在DC 中 JAK 途径对 IDO 表达水平的调节是双向的。同时，还有一类有潜在表达IDO 能力的 DC，即 CD19+ 类浆细胞样 DC（plasmacytoid dendritic cell, pDC）存在于淋巴结和脾脏中。Munn 等2发现，正常淋巴结内的 CD19+ pDC 不表达IDO，但是在 TDLN 里的 pDC
15、却可以高水平表达 IDO。这表明，肿瘤细胞不仅可以向肿瘤微环境内募集表达 IDO 的 DC，还可以通过某种特殊途径来激活微环境内固有 DC 表达 IDO 的能力。2.2 IDO 与与 T 细胞细胞（分条介绍会更清楚？）肿瘤微环境内抗肿瘤免疫反应的主要机制是 T 细胞主导的适应性细胞免疫。T 细胞包括免疫杀伤性细胞和免疫抑制性细胞，前者主要包括 CD4+ T 细胞和CD25+ T 细胞，后者主要是 CD4+CD25+调节性 T 细胞（regulatory T cell, Treg） 。CD4+ T 细胞的主要功能是在识别由 MHC类分子呈递的外源性抗原肽后受到激活并分化为辅助性 T 细胞（hel
16、per T cell, Th） ，Th 细胞可以分泌 IL-2 来激活CD8+ 细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell, CTL）的功能，促进其增殖并维持其反应性。CTL 能够诱导肿瘤细胞凋亡，是杀灭肿瘤细胞的主要效应细胞。而 Treg是可以显著抑制 Th 细胞和 CTL 的增殖和活化，Foxp3 是其表达的特异性分子10。Treg 参与了肿瘤的免疫逃逸，与肿瘤发生发展有明确的关系，其数量与肿瘤患者的预后密切相关，是影响生物免疫治疗效果的主要因素之一。IDO 能够显著抑制 T 细胞的增殖与功能，其途径主要有四 4 个：（1）GCN2 激酶诱导真核起始因子 2（eukaryotic initiation factor 2, eIF2）磷酸化。eIF2 是 IDO 的下游靶蛋白之一，参与真核翻译起始进程，当其发生磷酸化时，大多数 mRNA 的翻译过程会被
