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1、美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南( (一一) )监测高危人群推荐意见监测高危人群推荐意见1. HBV 感染高发地区出生的人，男性同性恋者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV 感染者直系亲属、家族成员，与乙肝病毒感染者有性接触者，应该接受乙肝病毒感染检测。应检测 HBsAg 和抗-HBs，血清学阴性者应注射疫苗()。预防乙肝病毒传播的推荐意见预防乙肝病毒传播的推荐意见2. 告诫 HBsAg 携带者如何防止乙肝病毒传播(如性交时使用安全套，不共用牙刷、剃须刀，覆盖创面，不捐献器官，但可共用餐具，可参加非接触性体育活动，入学无限制)()。3. HBsAg
2、 携带者的性伴侣及其家属如血清学阴性应该注射疫苗()。4. 母亲为 HBV 感染者的新生儿，在出生时应该注射乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗，并随后按推荐完成乙肝疫苗连续接种()。5. 高危人群如母亲为 HBV 感染者的婴儿、卫生保健工作者、透析患者、携带者的性伴侣，都应该接受疫苗应答检测()。婴儿应于 9-15 个月时接受疫苗应答检测，其他人于最后 1 次接种后 1-2 个月时检测疫苗应答情况()。长期血液透析病人应每年跟踪随访，监测疫苗应答情况()。6. 乙肝病毒携带者应禁酒或限制饮酒()。7. 仅有抗-HBc 阳性者和来自 HBV 低流行地区无 HBV 危险因素的人，应该接受全程
3、乙肝疫苗注射(-2)。HBVHBV 相关性肝病进展的影响因素相关性肝病进展的影响因素与肝硬化发生率高有关的宿主和病毒危险因素包括年龄大(长期感染)，HBV 基因 C 型，HBV DNA 水平高，饮酒，合并 HCV、HDV 或 HIV 感染；与肝硬化或肝癌发生危险高相关的环境因素包括重度酗酒，致癌物质如黄曲霉毒素和吸烟量大。与肝癌相关的宿主和病毒危险因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe 到 HBeAg 回复史，存在肝硬化，HBV 基因 C 型，核心启动子变异，同时感染 HCV。尽管肝硬化是肝癌的重要危险因素，但是 30-50与 HBV 感染有关的肝癌患者没有肝硬化。最近几项前瞻性随访研
4、究表明，HBeAg 阳性和 HBV DNA 水平高是将来发展为肝硬化或肝癌的独立危险因子。在这些研究中大多数携带者可能在围产期感染 HBV，而且他们的平均年龄在研究入组时大约 40 岁，这些资料预示 HBV 高复制持续超过 40 年，与肝癌危险增加有关。然而，由于慢性 HBV 感染自然波动，高载量 HBV DNA在某一时间点对携带者预后预测的准确性可能是有限的，HBeAg 阳性和高载量 HBV DNA 的年轻携带者肝癌发生危险明显低于年龄大的携带者。对慢性对慢性 HBVHBV 感染者的初始评估感染者的初始评估8. 对新近诊断为慢性 HBV 感染者的初始评估应包括病史，体格检查和实验室检查(血小
5、板计数、各类肝脏指标、凝血酶原时间、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的检测、AFP，必要时超声或肝活检)()。 9. 所有慢性 HBV 感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者，应该接种甲肝疫苗 2 次(-3)。监测监测 HBVHBV 感染者的推荐意见感染者的推荐意见10. 符合慢性乙型肝炎诊断标准的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性病人，均应评估其是否需要治疗()。11. HBeAg 阳性患者(图 1)： ALT 水平持续正常的 HBeAg 阳性患者，应间隔 3-6 个月监测 1 次 ALT，当 ALT 水平升高时，应加大 ALT和 HBV DNA 监测次数。应间隔 612
6、个月检测 1 次 HBeAg 状态()。HBeAg 阳性、HBV DNA20000IU/ml 的患者如 ALT 升高处于 1-2ULN 持续 3-6 个月，或 HBeAg 阳性且HBV DNA20，000 IU/ml ，年龄在 40 岁以上者，应该考虑肝活检，肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗()。HBeAg 阳性、HBV DNA20000IU/ml 的患者如 ALT 升高2ULN 持续 3-6 个月后，应考虑治疗()。12. HBeAg 阴性患者(图 2)：ALT 正常和 HBV DNA2000 IU/ml 的HBeAg 阴性患者，第 1 年内应每隔 3 个月监测 1 次 ALT
7、，以确定其是否真正处于非活动性携带状态，然后每隔612 个月检测 1 次()。如果 ALT 或 AST 高于正常上限，应检测 HBV DNA 和加大 ALT、AST 检测次数()。肝癌监测推荐意见肝癌监测推荐意见HBeAg阳性HBV DNA1105 拷贝/ml ALT正常HBeAg阳性HBV DNA1105 拷贝/ml ALT升高HBeAg阳性HBV DNA1105 拷贝/ml ALT正常不治疗每612月监测1次有明显组织学病变，即使HBV复制水平低的患者也应考虑治疗对所有抗病毒治疗HBeAg血清学转换率低年轻患者常为免疫耐受应做肝活检，特别是大于3540岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝
8、活检，则观察ALT升高与否如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物如HBV DNA水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFN-2aHBeAg阴性HBV DNA1104 拷贝/ml ALT正常HBeAg阴性HBV DNA1104 拷贝/ml ALT升高HBeAg阴性HBV DNA1104 拷贝/ml ALT正常不治疗，多为非活动性HBsAg携带者每612月监测1次有明显组织学病变，即使HBV复制水平低的患者也应考虑治疗应做肝活检，特别是大于3540岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝活检，则观察ALT升高与否如治疗，用阿德福韦酯、恩
9、替卡韦或pegIFN-2a阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物长期治疗需用口服抗病毒制剂13.40 岁以上亚洲男性及 50 岁以上亚洲女性 HBV 感染者、肝硬化患者、有 HCC 家族史的患者、20 岁以上非洲 HBV 感染者、40 岁以上 ALT 持续或间断升高和(或)HBV DNA2000IU/ml 的患者，应接受 HCC 监测，每612 个月接受 1 次超声检查(-2)。14. 如果因条件所限无法行超声检查，可定期检测 AFP(-2)。美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南( (二二) )慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗目标是
10、持续抑制 HBV 复制，延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。疗效评价指标包括：ALT 复常、HBV DNA 水平降低、HBeAg 消失伴或不伴 HBeAb 阳性，肝脏组织学改善。目前在美国，有 6 种药物被批准用于治疗成人慢性乙肝。干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常持续至达到一些治疗终点，之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用。对于 HBeAg 阳性患者，如果采用目前治疗方法达到 HBeAg 血清转换后停止治疗，5090的患者能获得持续病毒抑制；对于 HBeAg 阴性患者，即使 HBV DNA 被抑制至检测水平以下(PCR 法)1 年以上，仍易复发，因此停
11、止治疗的终点尚不清楚。关于联合治疗，指南认为，目前没有一种联合治疗方案取得的持续应答率高于单药治疗。尽管同拉米夫定单药治疗相比，有几种联合方案能降低拉米夫定耐药率，但尚无数据证实，耐药发生危险低的药物联合应用能使耐药率降低。15.15. HBeAgHBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者a.ALT 升高两倍以上或者肝活检有中重度肝炎，并且 HBV DNA20000 IU/ml，这些病人应该接受治疗。()对代偿性肝硬化患者的治疗应延迟 36 个月，以观察其间患者是否发生 HBeAg 血清转换。(-2)伴有黄疸、ALT 突然升高的病人应该立刻接受治疗。()初始治疗可以采用目前已被批准的
12、 6 种抗病毒药物，但优先推荐聚乙二醇(peg)IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦。()b.ALT 持续正常或轻微增高(2 倍正常值)的病人通常不采取治疗。()对 ALT 上下波动或者轻微升高的病人应该考虑肝活检，尤其是年龄大于 40 岁者。(-3)如果肝活检有中重度坏死性炎症，或重度肝纤维化就应开始治疗。()c.ALT 升高超过正常两倍以上的儿童，如果 ALT 持续升高超过 6 个月，应考虑治疗。()可采用 IFN- 或拉米夫定。()16.HBeAg16.HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者血清 HBV DNA20000 IU/ml，并且 ALT2 倍正常值者，应考虑治疗。()H
13、BeAg 阴性伴 HBV DNA 处于 200020000 IU/ml 水平，且 ALT 在正常边界或者轻微升高的患者，应该考虑肝活检。(-2)如果肝活检有中度或者重度炎症，或重度肝纤维化应开始治疗。()初始治疗可以采用已被批准的 6 种抗病毒药物，但是由于长期治疗的需要，最好用聚乙二醇 IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦(pegIFN-、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定类推荐， IFN- 和拉米夫定-1 类推荐)。17.17.既往对干扰素既往对干扰素(IFN(IFN 或或 pegIFN-)pegIFN-)治疗无应答的患者，如符合以上条件，可采用核苷类似物治疗。治疗无应答的患者，如符合以上条件，可采用
14、核苷类似物治疗。( ()18.18.核苷类药物治疗至少核苷类药物治疗至少 6 6 个月后，血清个月后，血清 HBVHBV DNADNA 下降下降2log2log，证明病人初始治疗失败，应采用其他治疗，证明病人初始治疗失败，应采用其他治疗选择。选择。()附表 抗病毒治疗人群和抗病毒药物推荐意见HBeAgHBV DNA(PCR)ALT治疗策略+20000 IU/ml2ULN采用当前治疗疗效不佳观察；当 ALT 出现进一步升高考虑治疗如果患者40 岁，ALT 持续处于 12ULN 或有HCC 家族史，考虑肝活检如果 HBV DNA20000 IU/ml 并且肝活检显示中重度炎症或严重纤维化，考虑治疗
15、+20000 IU/ml2ULN观察 36 个月，如果无 HBeAg 自发转阴，给予治疗如果处于代偿期，考虑治疗前行肝活检如果出现黄疸或临床失代偿表现，立即治疗初始治疗可供选择的药物有：IFN-/pegIFN-、 LAM、ADV、ETV 或 LdT，LAM 和 LdT 由于病毒耐药发生率高不做优先推荐治疗终点：HBeAg 血清转换疗程IFN-：16 周pegIFN-：48 周LAM/ADV/ETV/LdT：1 年对 IFN- 无应答或有 IFN- 应用禁忌证者可应用 ADV 或 ETV-20000 IU/ml2ULN治疗终点：不确定疗程IFN-/pegIFN-：1 年LAM/ADV/ETV/L
16、dT：1 年对 IFN- 无应答或有 IFN- 应用禁忌证者可应用 ADV 或 ETV-2000 IU/ml12ULN考虑肝活检，如果肝活检结果显示中重度坏死炎症或严重纤维化，给予治疗-2000 IU/mlULN观察，如果 HBV DNA 或 ALT 开始升高给予治疗+/-可检测到肝硬化肝脏代偿：HBV DNA2000 IU/ml 给予治疗，LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治疗，LAM 和 LdT 由于病毒耐药发生率高不做优先推荐HBV DNA2000 IU/ml，如果 ALT 升高考虑治疗肝脏失代偿：与移植中心配合治疗，优先推荐 LAM(或 LdT)+ADV或 ETV行肝脏移植+/-未检测到肝硬化肝脏代偿：观察肝脏失代偿：肝脏移植ALT：丙氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限；IF
