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1、瑞芬太尼在神经外科手术麻醉中的应用进展瑞芬太尼在神经外科手术麻醉中的应用进展【摘要摘要】 瑞芬太尼具有独特的药理学特性，是高选择性的 受体激动剂，能被非特异性酯酶迅速水解，具有起效快、作用时间短及持续输注后半衰期恒定等优点，非常适合全凭静脉麻醉(TIVA)。与芬太尼相比较，在神经外科手术时应用瑞芬太尼和丙泊酚实施全凭静脉麻醉，能提供更稳定的术中血流动力学，更快速的苏醒和更高的苏醒质量。对于需要施行术中唤醒的开颅手术，瑞芬太尼复合丙泊酚是目前公认的最佳麻醉组合。瑞芬太尼的不良反应主要与不恰当的用药量和用药方式有关。 【关键词关键词】 瑞芬太尼 神经外科手术 受体激动剂 全凭静脉麻醉瑞芬太尼(re
2、mifentanil)是一种新型的超短效阿片类药物，是高选择性的 受体激动剂，具有起效快、作用时间短、苏醒迅速等优点。瑞芬太尼近年来逐渐用于临床麻醉，特别是产科、腹腔镜、门诊手术等短小手术的麻醉。鉴于其特殊的药代动力学及强大的镇痛效应，瑞芬太尼在神经外科麻醉中的应用也日渐受到推崇。本文就近年来瑞芬太尼在神经外科麻醉中的应用进展作一综述。1 瑞芬太尼的药理学特性瑞芬太尼的药理学特性瑞芬太尼于 1996 年开始用于临床，是芬太尼的 4酰基苯胺哌啶衍生物，通过一个酯键与丙酸连接，是高选择性的 受体激动剂，其作用可被纳洛酮拮抗1。由于结构中含有一酯键，因此易被血浆和组织中的非特异性酯酶迅速水解，具有代
3、谢快、清除快的特点。瑞芬太尼在体内分布迅速，平均稳态分布容积(Vdss)为 260415 ml/kg，70%与血浆蛋白结合，起效快(1 min)，时效短(310 min)，其终末半衰期(T1/2)仅为 10 min2。代谢物大部分为含羧基的酸性产物 GR90291，效价仅为瑞芬太尼的 1/3001/4 600，代谢物主要经肾排泄(88%)。药物清除率(CL)不受性别、体重影响，也不依赖于肝肾功能，而与年龄、体温有关。临床资料显示，85 岁组比 20 岁组的 CL 下降约 33%；过度肥胖的病人应减少 1/3 的用量，或参照标准体重给药，否则容易用药过量；另外，体温每下降 1 ，CL 约下降 3
4、%，可能与低温引起非特异性酯酶活性下降有关3。与以往的阿片类药物不同，瑞芬太尼不会随用药时间延长而产生蓄积，在连续用药 4 h 后，阿芬太尼和芬太尼的持续输注后半衰期(contextsensitive halftime，Tt1/2cs)分别延长至 58.5 min 和262.5 min，而瑞芬太尼的 T1/2cs 仍为 35 min4。瑞芬太尼与全身麻醉药之间具有协同作用，当瑞芬太尼的血药浓度达到 1.37 g/L 和 4 g/L 时，可使异氟醚的 MAC 值分别下降 50%和 77%。瑞芬太尼的镇痛效价与芬太尼相似，约为阿芬太尼的 1670 倍。2 瑞芬太尼对颅内压及脑血流的影响瑞芬太尼对颅
5、内压及脑血流的影响神经外科手术的麻醉有其特殊性，颅内占位、充血水肿、出血都会造成颅内压(ICP)增高，轻者影响术中操作，重者形成脑疝危及生命。临床研究表明瑞芬太尼对 ICP、脑血流量、脑血管的 CO2 反应性及脑容积影响不大，适合用于神经外科手术麻醉4。Guy 等5发现使用瑞芬太尼的患者，术中有较好的脑松弛，不会出现严重脑水肿，而有 10%的芬太尼组病人出现了明显脑肿胀，需要采取治疗措施，类似的结果也见于 Gelb 等6的研究。Warner 等7发现在颅内占位的病人，使用异氟醚N2O 复合瑞芬太尼(0.51.0)g/kg 或阿芬太尼(1020)g/kg，平均动脉压(MAP)和 CPP 均出现剂
6、量依赖性下降，但 ICP 并未见明显变化，脑血管对动脉血 CO2 的反应性也无变化。3 瑞芬太尼在神经外科手术中的应用瑞芬太尼在神经外科手术中的应用神经外科手术时间通常比较长，全身麻醉后容易发生药物蓄积导致苏醒延迟。手术操作过程中刺激强度经常发生变化，需要不断及时调整麻醉深度以保持相对平衡。另外，手术后外科医生需要及时对患者的意识进行评分，以确认手术效果及有无并发症出现。所以理想的神经外科手术麻醉药物应具有诱导平稳，起效快，不增加颅内压，术后苏醒迅速，苏醒质量高等特点。Scott 等2将一些有关瑞芬太尼的临床研究数据进行了分析、归纳，包括诱导及维持用量、拔管时间、呼吸及指令反应恢复时间、术后苏
7、醒评分等，得出瑞芬太尼可作为神经外科手术麻醉中芬太尼的最佳替代。相对芬太尼而言，瑞芬太尼起效快、作用时间短、不随用药时间延长而发生蓄积作用、术后病人苏醒快、苏醒评分高，这些优点使其可以更好地调控麻醉深度，以满足神经外科手术的需要。3.1 麻醉诱导应用瑞芬太尼的患者在气管插管时的 MAP、心率变化幅度小，说明瑞芬太尼能有效抑制伤害性刺激引起的应激反应。瑞芬太尼在全麻中的推荐诱导剂量为 0.51 g/kg，缓慢静注或泵注。即使不用肌松药，大剂量的瑞芬太尼也能提供满意的气管插管条件。Erhan 等8的研究表明，诱导时使用瑞芬太尼 3 g/kg+丙泊酚 2 mg/kg，可获得 95%的气管插管满意率。
8、3.2 麻醉维持 丙泊酚能抑制脑代谢率、收缩脑血管、减少脑血流量、降低颅内压，近年来丙泊酚的靶控输注技术也日臻完善，用丙泊酚和瑞芬太尼进行全凭静脉麻醉(TIVA)，是目前神经外科手术中最有前景的 TIVA 组合。在合用瑞芬太尼的情况下，丙泊酚的 CP50 可由 5.45 mg/L 降至 3.6 mg/L，其 TCI 的靶控浓度可从(2.80.6)mg/L 降至(1.30.6)mg/L，术中用量明显减少，并且没有术中知晓发生9。Sneyd 等10对瑞芬太尼复合静脉和复合吸入麻醉进行了比较(瑞芬太尼丙泊酚、瑞芬太尼七氟烷维持术中麻醉)，结果提示两种方法都非常适用于神经外科手术麻醉，前者术中的血流动
9、力学波动更小。Djian 等11应用丙泊酚 TCI 技术，分别合用瑞芬太尼和舒芬太尼输注麻醉，发现瑞芬太尼组和舒芬太尼组术中对血流动力学的平均干预次数为 0.8 vs 2.1(P=0.037)，提示丙泊酚瑞芬太尼组合能提供更为平稳的血流动力学。联合使用丙泊酚和瑞芬太尼实施 TIVA 时，通常先缓慢静注瑞芬太尼 1 g/kg，然后以 0.5 g/(kgmin) 的速度输注维持，并逐渐减量至(0.20.25)g/(kgmin)。丙泊酚的 TCI 目标浓度由 1 mg/L 起逐渐向上递增，直到获得满意的麻醉深度，维持浓度最好不低于 2 mg/L，以避免麻醉过浅。术中根据手术步骤和血流动力学变化及时调
10、整药物用量，当血压升高时MAP100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持续 1 min 以上，单次静注瑞芬太尼 1 g/kg，并增大维持量，增幅为(0.10.125)g/(kgmin)；血压下降时，相应调低麻醉药物的浓度，并注意补充容量，必要时使用血管收缩药。临床军医杂志第 36 卷3.3 麻醉苏醒在术后苏醒期，相同时间点下瑞芬太尼的拔管率是芬太尼的 1.67 倍，指令反应恢复指数是芬太尼的 2.29 倍，术后 10min 时瑞芬太尼组的清醒评分值明显高于芬太尼组，同时术中瑞芬太尼组的异氟烷用量明显减少。Djian 等11的研究表明，瑞芬太尼组和舒芬太尼组的术后平均拔管时间为 1
11、0 min vs 16 min，术后吗啡平均用量为 4 mg vs 1.3 mg (P=0.016)。瑞芬太尼停药后作用消失快，容易因为痛觉过早恢复而导致病人血压、心率升高，需要尽快采取术后镇痛治疗，如在手术结束前给予长效镇痛药，或术后立刻使用镇痛泵，以减轻疼痛引起的心血管反应。Viviand 等12发现在关颅时静脉注射吗啡 0.08 mg/kg，可获得良好的术后镇痛效果，且不影响苏醒质量。3.4 在术中唤醒开颅手术中的应用 为了保护病人的语言、运动、感觉等功能，避免手术损伤相应的大脑功能区，给病人带来严重的后遗症，目前国内外开始开展术中唤醒开颅手术(awake craniotomy)，以确保
12、在切除肿瘤的同时最大限度保护大脑功能区。这就要求麻醉医生在手术的不同阶段，能够对病人的镇痛、镇静进行及时、可控的调整。瑞芬太尼起效快、镇痛强、连续用药无蓄积、苏醒恢复快，正好满足了唤醒开颅手术的麻醉要求，但病人仍可能面临呼吸抑制的风险，需要进行密切观察。Berkenstadt 等13用丙泊酚复合瑞芬太尼对 25 例患者实施了唤醒开颅手术麻醉，前 10 例都不同程度地发生了呼吸抑制，经过总结后对用药量进行了调整，后续患者的呼吸抑制发生明显减少。Manninen 等14对 50 例患者分别用丙泊酚复合瑞芬太尼或芬太尼施行术中唤醒开颅肿瘤切除术，术中使用鼻罩给氧，氧流量 4 L/min。发现丙泊酚复
13、合瑞芬太尼能提供更加满意的镇静、镇痛效果，同时术中血流动力学更平稳。虽然两组间在出现并发症几率以及患者的满意度方面没有明显差异(可能是样本量小的原因)，但瑞芬太尼组的丙泊酚用量明显减少，呼吸抑制少(瑞芬太尼组 3 例 vs 芬太尼组 6 例)。且因为瑞芬太尼作用时间短，通过降低用药量、托下颌可马上纠正呼吸抑制，说明瑞芬太尼复合丙泊酚用于唤醒开颅手术时安全性更高，有很好的临床应用价值。大多数患者在术后随访时对手术过程表示满意，约有 56%的患者可回忆起术中有轻度疼痛，22%的患者没有感觉到术中疼痛。术中唤醒开颅手术麻醉通常先静脉注射咪达唑仑 15 g/kg，继以丙泊酚(75100)g/(kgmi
14、n)复合瑞芬太尼 0.030.05 g/(kgmin)维持，切开头皮、上头架前辅以局麻药局部注射，镇静目标值为警觉/镇静评分(OAA/S)3 分，即患者仅对大声和反复呼唤名字有反应。在进行脑功能区定位前 5 min 停止用药，让患者恢复清醒，待定位完成后继续给药，术中根据手术需要实施唤醒与镇静。4 需要注意的几个问题需要注意的几个问题尽管瑞芬太尼的优势很多，但不良反应的发生率仍然比较高，包括呼吸抑制、心动过缓、低血压、骨骼肌强直、术后恶心呕吐等，需要麻醉医生在使用中予以重视。4.1 呼吸抑制 瑞芬太尼与其他阿片类药物一样，会引起剂量依赖性呼吸抑制。在 1.0 g/kg 静脉推注时，呼吸抑制发生
15、率约为 11%，但在单次用药 2.55 min 后即可完全恢复正常。Dnmez 等15发现以 0.1 g/(kgmin) 输注瑞芬太尼时，并不会引起呼吸抑制。呼吸抑制的发生与剂量、给药方式、年龄有关，大剂量快速注药、老年人（60 岁）发生率高。所以在需要保留自主呼吸的病人，应注意用药剂量与速度，以避免出现呼吸抑制16。4.2 心动过缓和低血压 心动过缓和低血压的发生率分别为 2%12%和 6%30%，甚至在切皮时仍有窦性心动过缓，这主要与迷走神经张力增高和心血管的 受体兴奋有关，并非由组胺释放所致，瑞芬太尼并不引起组胺释放。心动过缓和低血压的发生也有剂量依赖性，以 1.0 g/kg 静脉推注+
16、0.5g/(kgmin)输注时，心动过缓和低血压的发生率可高达 10%和 30%；而单纯以 0.250.5 g/(kgmin) 输注时，发生率仅为 2.5%和 13%。4.3 骨骼肌强直 呈剂量依赖性，快速大剂量用药时发生率可达 17%。骨骼肌强直可引起 CVP 增高，呼吸困难甚至窒息，对未插管病人不利，容易发生缺氧。减慢用药速度、减小剂量可明显减少骨骼肌强直发生。4.4 恶心呕吐 术后恶心呕吐（PONV）的发生率分别为 12%47%和 3%33%，在颅脑手术病人约为 16.6%。虽然有研究认为瑞芬太尼组的呕吐在程度上较芬太尼组轻，但目前尚缺乏有效的手段来减少 PONV 的发生。4.5 痛觉过早恢复 带来的问题是术后疼痛和高血压（35.2%）17，需要在手术结束前后尽快辅以有效的镇痛治疗，如在关颅时静脉给予吗啡。鉴于以上不良反应大多与用药剂量、用
