031章麻醉期间的药物相互作用

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1、1第第 31 章章 麻醉期间的药物相互作用麻醉期间的药物相互作用麻醉学从其诞生之日起一直都非常重视药物的使用，尤其是在医学科学飞速发展 的今天，现代麻醉学已逐步发展成为了一门包括有临床麻醉、疼痛治疗、急救复苏和 危重症监测与治疗等多项内容的综合学科，它对麻醉实施过程中的科学用药与合理用 药就更为推崇和讲究，同时对每位麻醉科医师掌握药理学知识的水平和临床用药的技 巧亦提出了越来越高的要求。目前，联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药 方法，正日趋广泛地被临床麻醉科医师所采纳。毋庸置疑，这种用药方法在提高麻醉 质量、保证病人的安全和降低医疗费用等诸多方面都发挥出了十分重要的作用；但同 时麻醉期

2、间不良药物相互作用的问题也越来越突出，给病人带来的潜在危害同样不容 忽视。为此，广泛而深入地研究药物相互作用问题，充分发挥其有益的作用，避免其 不良反应的发生，已成为现代麻醉学的一项重要课题。第一节第一节 概述概述一、一、药物相互作用药物相互作用的概念的概念药物相互作用（drug interaction）是指同时或者先后使用两种或两种以上的药物， 由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的理化性质、体内过程（吸 收、分布、生物转化和排泄）或组织对该药物的敏感性，从而改变了该药物的药理效 应和毒理效应。广义的药物相互作用除了包括药物-药物间的相互作用之外，还应包括 药物与食物、内源性物

3、质、环境或工业原料以及化学试剂等化学物质间的相互作用。由于伍用药物种类不同以及患者对药物敏感性和耐受性的明显差异，所以药物相互作用可引起完全不同的临床后果。它既可以产生有益的结局，使药物的疗效增强或 毒副作用减轻，即表现为“临床所期望得到的药物相互作用” （clinically desired drug interaction） ；同样它也能造成有害的影响，使药物的疗效降低或毒副作用增强，即表 现为“不良的药物相互作用” （adverse drug interaction） 。联合用药在临床治疗中已越来越广泛地被采纳，自然也带来了不少药物相互作用 问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医

4、师必须给予足够的重视。研究发 现，约有 5%住院病人的发病原因与药物的不良 反应有关，且有 0.5%1%住院病人的死亡原因 可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包 括不良药物相互作用。一项研究曾调查过 9 900 名病人，他们共服用了 832 200 种药物，在所 发生的 3 600 例药物不良反应中，有 234 例 （6.5%）与药物相互作用有关。在另一项研究表表 31-1 药物相互作用的发生率药物相互作用的发生率药物种类药物种类发生率发生率(%)05 610 1115 1620 214.2 7.4 24.2 40.0 45.02中，共调查了 2 422 名病人，其中有 113 人服用了可

5、发生相互作用的药物，但只有 7 人 （0.3%）获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯 定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加（表 31-1） 。二、药物相互作用的类型二、药物相互作用的类型药物相互作用的机制非常复杂，可涉及到药剂学、药效学和药代学等不同的内容。 联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型，药理学中就常据此对之加 以分类。（一）（一）相加作用相加作用两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加 作用（addition） 。可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出 相同的内在活

6、性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作 用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于 NMDA 受体的氯 胺酮和作用于 GABA 受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应 的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相 互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就 有发生药物中毒的危险。例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时， 可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的 神

7、经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。（二）（二）协同作用协同作用两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同 作用（synergism） 。这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；此外，作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例 如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增 强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；苯二氮卓类药 物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内 GABAA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它 们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而

8、相互增加对方与受体的 亲和力，表现出催眠效应的协同作用。协同作用是最为重要的药物相互作用之一。临床上可利用它来减少药物的毒性反 应，并能用小剂量的药物实现所需的效应，同时亦需要注意对严重不良反应的预防。 例如，应用小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易 于维持稳定；而吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协 同作用而引起严重的不良后果。（三）（三）敏感化作用敏感化作用3一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应 性增强，称为敏感化作用（potentiation） 。例如，氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性 增加，降低肾上腺素

9、引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平， 提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。此外，利血平或 胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟 肾上腺素药（如去甲肾上腺素或肾上腺素等）的升压作用明显增强。（四）（四）拮抗作用拮抗作用两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作用 （antagonism） 。拮抗性相互作的发生具有四种不同的机制：1竞争性拮抗 竞争性拮抗（competitive antagonism）是指作用于同一受体或部 位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。如氟马西

10、尼（flumazenil）拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用以及去极化 和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用等均属于这类反应。两种药物在同一受体发生的 竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取 代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。2.非竞争性拮抗 非竞争性拮抗（non-competitive antagonism）是指结合于受 体不同部位（位点）的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰 对方在受体部位的结合。发生这种性质的拮抗反应时，拮抗剂的作用不会因增加激动 剂的剂量而被减弱或逆转。例如，苯氧苄胺与肾上腺素能受体结合后，受体

11、性质发生 改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。此外，作用于不同受体的药物间也可能发 生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药布托啡诺（butorphanol）可 拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。3.化学性拮抗 化学性拮抗（chemical antagonism）是指对组织或受体具有激动 作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应，而形成一种新的复合物，但该复合物 已不再具有对组织或受体的激动作用。例如，当体内存在大量肝素时，常通过离子键 结合反应，用强碱性的鱼精蛋白中和强酸性的肝素，以消除其抗凝作用。4.生理性或功能性拮抗 生理性或功能性拮抗（physiological/function

12、al antagonism）是指药效相反的两种药物联合应用时出现的相互拮抗效应。例如，抗胆碱 药可通过阻断呼吸道平滑肌上 M 受体的活性拮抗由 受体阻滞剂造成的支气管痉挛。尽管药理学中对这四种类型的药物相互作用都有着非常明确的定义，但在实际工 作中人们对之的区分却并不那么严格，甚至有时还把它们作为同义词而混用。对此， 有人曾给予过严厉的批评。诚然，按照药理学中的定义严格区分药物相互作用的不同 类型，可以帮助人们更深刻地认识与了解药物相互作用，为临床合理用药确定更坚实 的基础，也更有利于提高联合用药的目的性和安全性。但是临床医师根据自己在实际4用药过程中的最直接体会，将药物相互作用仅理解为药效（

13、毒性）的增强或减弱两种 类型，在某些情况下也不失为一种简洁且实用的方法。三、药物相互作用的分析方法三、药物相互作用的分析方法目前，人们已设计出了各种不同的方法，用以研究由药物相互作用引起的药物效 应的改变。（一）等辐射分析法（一）等辐射分析法等辐射分析法（isobolographic analysis）是药理学中研究分析药物相互作用最常用 且最为精确的方法（图 31-1） 。该方法为先分别测算出两种药物产生某种效应时各自的 半数有效量（ED50） ，并标记在分别代表两种药物作用强度的 X 轴和 Y 轴上，再连接 两个 ED50值画一条直线，然后通过两药伍用后达到“半数效应” （对 50%病人产

14、生作 用）时所需剂量在等辐射图上的位置便可准确地判断出它们之间相互作用的类型。如 果为相加作用，两药采用各种不同的剂量组合方式达到半数效应所对应在等辐射图上 各点的连线成一直线，恰与 ED50连线重合。发生协同作用时，则这些点的连线不呈直 线，且位于 ED50连线的左下方，所以有时也称之为“超加作用” （supra-addition） 。对 于拮抗作用，这些点的连线也非直线，但却位于 ED50连线的右上方，所以有时也称之 为“次加作用” （infra-addition） 。（二）分数分析法（二）分数分析法用分数分析法（fractional analysis）同样也能表示药物相互作用的类型，即相

15、加作 用表示为 da/Da+db/Db=1；协同作用表示为 da/Da+db/Db1；拮抗作用则表示为 da/Da+db/Db1。其中 Da、Db 代表两种药物的 ED50值，da、db 则分别代表两药伍用 时的实际用量。（三）概率分析法（三）概率分析法概率分析法（probit analysis）是通过比较一种药物在与其他药物伍用后剂量-效应 曲线的变化来确定药物之间相互作用的类型。四、药物反应的正常变异性与药物相互作用四、药物反应的正常变异性与药物相互作用变异是生物学现象中普遍存在的一种规律，药物反应亦不例外。同一剂量的某种 药物在不同个体间可引起程度不同的反应，有时这种个体差异甚至还会影响

16、到药物作 用的性质。例如，使用催眠剂量的巴比妥类药可促使大多数人入睡，但个别病人对此 不但未有催眠效果，甚至还会出现焦躁不安和入睡困难；地西泮和吗啡也有类似的情 况。这种药物反应变异性的出现势必会使药物相互作用更趋复杂，个体间的差异也更 为明显。体内有多种因素可影响机体对药物的反应，故在临床联合用药时，必须权衡利弊，图图 31-1 药物相互作用的等辐射图示法药物相互作用的等辐射图示法5尤其需要注意疾病和年龄等因素的影响。有证据发现，不同个体对多数静脉麻醉药反 应性的差异可高达 300%500%，尤其在罹患高血压、冠心病、糖尿病和肝肾功能损害 等疾病时，很容易发生不良的药物相互作用。例如，出血性休克病人对麻醉药的耐受 性明显降低，咪达唑仑在脑脊液中只需达到较低的浓度就可引起催眠效应，而且他们 在吸入全麻期间对 受体阻滞剂的作用非常敏感，所以在围手术期很容易发生循环功 能的严重抑制，使用时必须尤为慎重。老年人由于体内各脏器生理功能的衰退，发生 药物相互作用的比率较年轻人明显增加，而且一旦发生这些不良反应，造成的伤害亦 会更大。