向超级结核杆菌宣战

《向超级结核杆菌宣战》由会员分享，可在线阅读，更多相关《向超级结核杆菌宣战（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、向超级结核杆菌宣战向超级结核杆菌宣战对抗结核病 在全球范围内，结核病是仅次于艾滋病的第二大传染病，结核病患者的数量仍在不断增长。 结核病的致病菌是结核杆菌。正常情况下，这些病菌无法抵抗抗生素的攻击，但最新出现的结核杆菌对抗生素的抵抗能力越来越强。 利用传统方法研制的抗生素都对耐药性结核杆菌无效。 目前，一些新技术能让科学家以前所未有的精度，研究结核杆菌以及它在人体内的各种行为。根据研究结果，科学家将研制出新型抗生素。 黑死病（Bubonic plague） 、天花、小儿麻痹症、艾滋病在人类历史的时间轴上，总有一特定的点，代表着某种疾病，它们改变了当时的社会环境，决定着医学及科学的研究范围，甚至

2、提前夺去了很多伟人的生命。不过，有一种疾病贯穿了整条时间轴，成为人类无法摆脱的梦魇这就是结核病（tuberculosis，简称 TB） 。从化石证据来看，早在 50 万年前，结核病就开始危害人类健康，无论贫富长幼，无论冒险爱好者还是禁欲自制者，都无法免受这种疾病的侵袭结核病菌通过咳嗽、吐痰、说话等极为常见和简单的方式，就能在人群间传播。在世界传染病致死率排行榜上，结核病位列第二，仅次于艾滋病。尽管现有药物能治愈大多数结核病患者，但每年仍有 200 多万人因此丧生。主要原因是很多人未得到有效治疗，而那些获得药物的人又常常不能坚持治疗。 同时，结核病本身也在迅速“进化”，甚至比医学技术进步的速度更

3、快。最近几年，科学家发现了一个令人担忧的现象：越来越多的结核病患者对多种主流药物都产生了耐药性。更可怕的是，能抵抗所有抗生素的结核病菌已经出现。 在发展中国家，结核病的威胁尤其巨大：90% 的发病病例和 98% 的死亡病例都发生在这些国家，不仅给当地人们带来无限痛苦和悲伤，还累及国家经济。在 15 54 岁的人群中，结核病的发病率高达 75%。据估计，今后 10 年，世界上最贫穷的国家为了对付结核病，将花费 1 万亿 3 万亿美元，政府不得不减少在其他领域的支出，将有限资源更多地划拨给医疗卫生领域。发达国家也无法独善其身：虽然在这些国家，结核病发病率相对较低，但如果高度耐药的结核病菌开始在人群

4、中蔓延，形式将立即逆转。 尽管情况不乐观，但希望仍在。利用最先进的分子生物学技术，科学家能以前所未有的精度，深入研究结核病菌与人体间的复杂作用，获得有价值的信息，开发出新型诊断技术和药物疗法。 短暂的成功 上世纪 70 年代，随着卡介苗和抗生素的问世，彻底消灭结核病似乎有了可能。但随后发生的一切告诉我们，一场大灾难才刚刚开始。 1882 年，德国内科医生罗伯特科赫（Robert Koch）首次发现了导致结核病的“元凶”结核分支杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，Mtb） ，它们既能在人体内潜伏，也可以非常活跃地攻击人体。在潜伏期，免疫系统会抑制这些杆状细菌的繁殖，保护人体

5、组织免受侵扰。在这一阶段，病人不会表现出任何症状，也不具有传染性。结核杆菌的潜伏期可能长达几个月、几年，甚至几十年，在这期间，它们不会迅速繁殖，也不会使宿主发病。大约90% 的结核杆菌携带者终身不会发病，其余 10% 的携带者则会饱受疾病困扰，尤其是那些免疫力低下的人群，比如年幼的孩子、艾滋病患者或正在接受化疗的病人。 在发病患者体内，结核杆菌处于活跃状态，会在免疫系统作出有效反应前迅速繁殖，并向其他器官扩散。作为一种喜欢富氧环境的好氧菌，结核杆菌尤其偏爱肺部：75% 的结核病患者肺部会发生病变，且情况各异。 随着病菌数量增多，它们将摧毁肺部，引发严重咳嗽、胸闷、咳血等症状。在结核杆菌的强力攻

6、击下，其他器官同样脆弱不堪（活跃的结核杆菌几乎能伤害所有器官） 。儿童体内，结核菌可能侵袭脑脊柱（cerebrospinal column） ，引起高烧，并伴随全身休克（即脑膜炎，meningitis） 。如果不及时治疗，50% 的结核病患者会死亡，其中大多数死于肺部严重受损。 100 年前，面对结核病的肆虐，人类无力还击，只能将患者送到疗养院隔离，限制疾病的传播。那时，结核病又叫做“痨病”，发病区域覆盖了世界大部分地区。1921 年，法国巴斯德研究所的免疫学家阿尔贝卡尔梅特（Albert Calmette）和卡米耶介朗（Camille Gurin）研制出第一种可以预防结核病的疫苗，标志着人类

7、开始向结核病发起反击（最初，科学家认为这种卡介苗可同时适用于成人和儿童，但后来一系列全面测试发现，它只对部分儿童起持续的保护作用） 。 22 年后，美国微生物学家塞尔曼瓦克斯曼（Selman Waksman）领导的研究小组发现了链霉素，尽管有些副作用，但它是第一个能有效治疗结核病的药物。瓦克斯曼的发现开启了一扇创新之门，上世纪 50 年代，新抗生素陆续出现，弥补了链霉素的缺点，成功治愈了很多结核病患者。在富裕国家，医学技术的进步大大降低了结核病的发病率，“疗养院”时代就此结束。上世纪 70 年代，很多科学家认为，结核病已被彻底打败，将不再危害人类。但实际上，随着国际交流日趋频繁，最大规模的疫情

8、才刚刚开始。更糟糕的是，受影响最严重的恰恰是最穷困的人群那些最贫穷国家的人民，不久之后他们还将面对新的致命病毒 HIV。 今天，首个抗结核病药物问世已有半个多世纪，但世界卫生组织估计，世界上仍有 1/3 的人（超过 20 亿人）感染结核杆菌，每年约有 800 万结核杆菌携带者发病，而每个发病者每年至少会将病菌传染给 10 15 人，导致结核病继续蔓延。艾滋病的暴发使结核病的威胁更为巨大。如果一位艾滋病患者同时携带结核杆菌，他的发病几率将是非艾滋病结核杆菌携带者的 30 50 倍，因为 HIV 会破坏免疫系统，让人体无法抵抗结核杆菌的侵袭。事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。世界范围内

9、，1/3 的艾滋病患者死于结核病，而在医疗条件极差的非洲撒哈拉沙漠以南地区，这一比例上升到 1/2。即便能获得抗结核病药物，艾滋病患者的健康状况依然很可能恶化抗HIV 的药物与治疗结核病的主流药物可能发生相互作用，危及人体健康，因此病人往往不得不中止艾滋病治疗，直到结核病得到有效控制。 超强耐药菌 不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。 不过，最让人担忧的是，结核杆菌的耐药性越来越强。是什么原因导致了现在这个局面？这得从结核病的治疗方法说起。目前采用的治疗方案都是上世纪 60 年代开发的，整个过程非常复杂，需要联合使用上世纪五六十年代问世的 4 种主

10、流药物：异胭肼（isoniazid） 、乙胺丁醇（ethambutol） 、呲嗪酰胺（pyrazinamide） 和利福平（rifampin） 。治疗过程中，患者要在医护人员的直接监控下，服用 130 份药物。只要患者能遵循医嘱，持续接受 6 9 个月的治疗，上述药物组合就能有效克制活跃的、尚对药物敏感的结核杆菌。 耐药菌株的产生，往往是由于病人感觉病情好转，或出于某些原因药物供应跟不上，致使疗程中断，让病菌获得充足的时间进化出耐药性。耐药菌株一旦出现在某位病人体内，就会通过该病人向人群蔓延（正因为如此，有些机构认为，如果病人不接受完整的治疗还不如根本不治疗） 。据世界卫生组织统计， 每年 8

11、00 万新增病例中， 近 5% 的患者体内都存在耐药菌，能抵抗异胭肼和利福平这两种广泛使用的抗结核病药物。这类病例叫做“耐多药结核病”（multidrugresistant TB，MDR-TB） ，一般来说是可以治愈的，但需要使用具有严重副作用的非主流抗结核病药，疗程可能长达两年，治疗费用是普通结核病的 1,400 倍。由于耐多药结核病多发于贫困国家，人们通常不会采用成本 高昂的治疗方案，再加上很多耐多药结核病患者并未得到合理诊断，因此在世界范围内，大约只有 2% 的耐多药结核病患者得到了妥善治疗。 最糟糕的是，近几年的健康状况调查显示，广泛耐药结核杆菌已悄然扩散。2006 年， 广泛耐药结核

12、病（extensively drugresistantTB，XDR-TB）在南非夸祖鲁纳塔尔省暴发，患者体内的结核杆菌几乎能抵抗所有非主流抗结核病药物。这一事件引起全球关注，多家报纸头条刊登了相关新闻。虽然广泛耐药结核病没有耐多药结核病那么普遍，但广泛耐药结核杆菌仍可能不断进化和扩散危机笼罩着所有正在使用非主流抗结核病药物的地区。世界卫生组织的记录表明，截至 2008 年 6 月，49 个国家已经确认发现了广泛耐药结核病病例，这还只是个很 保守的数据，因为到目前为止，只有少数国家的实验室能鉴别广泛耐药结核杆菌。 药物研发屡战屡败 在过时的药物研发规则指引下，大型制药公司和经验丰富的科学家在开发

13、新型抗生素时屡战屡败。 如果把抗结核病药物研发进度过缓，归咎于科学家错误地认为 20 世纪 50 年代开发的主流药物足以对付结核病，对科学家来说是不公平的，也掩盖了部分事实。由于绝大多数结核病患者都集中在最贫穷国家，大型制药公司从上世纪 50 年代后，基本未继续投入大量资金研发新型抗结核病药物。目前，制药巨头普遍认为，每研发一种新型药物，平均需要投入 1.15 亿 2.4 亿美元，花费 7 10 年时间，这样的投入远远超过抗结核病药物可能带来的回报。 不过，得益于政府计划和比尔与梅琳达 盖茨基金会（Bill and Melinda GatesFoundation）等私人慈善组织的资助，许多研究

14、项目正在开发新型抗生素，用来治疗耐药结核病，并且缩短普通结核病的治疗时间。 少数前景良好的新药已开始早期临床试验。其中，一种名为 SQ109 的药物能阻止病菌细胞壁的合成，最近刚刚完成期 （安全性）临床试验；另一种候选药物是 PA-824，不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用。科学家对 PA-824 寄予厚望，希望它能够显著缩短结核病的治疗时间。目前，PA-824 已处于期（有效性）临床试验阶段。然而，上述药物能否通过试验检验尚属未知：历史上进入早期临床试验的候选抗生素中，最终成功上市的不足 10%。抗生素的研发成功率为何如此低下？最主要的原因是，科学家的研发理念已经过

15、时。15 年前，新抗生素的研制总是遵循一条简单规则：首先寻找一种对细菌生存极为关键、在人体内又不存在类似物的酶；接着，从药物库中筛选出对这些酶具有强力抑制作用的化合物（即酶抑制剂） ，并利用化学合成技术，制造更多的抑制剂衍生物；然后，根据某些药物特性，比如看它们能否从胃部顺利进入血液循环，从衍生物中选取适合用作药物的物质。即便是大型制药公司、经验丰富的药物开发科学家，使用这种方法开发新型抗生素，也都屡战屡败。 著名的结核病患者 结核病夺去了许多杰出人士的生命： 英国著名姐妹小说家：勃朗特（Bronte）三姐妹 俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫（AntonChekhov） 音乐巨匠：肖邦（Frederic Chopin） 英国浪漫诗人：济慈（John Keats） 法国波旁王朝国王：路易十三（LouisXIII） 法国戏剧家：莫里哀（ Moliere） 英国作家：乔治奥威尔（George Orwell）法国政治家：黎塞留（Cardinal Richelieu） 法国思想家：卢梭 （Jean-JacquesRousseau） 量子物理学之父：薛定谔（Erwin Schrodinger） 美国作家及哲学家：梭罗（ HenryDavid Thoreau） 更多内容请浏览环球科学2009 年第 4 期“向超级结核杆菌宣战”