抗真菌药物特性及其应用

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1、抗菌药物临床应用管理培训讲义抗菌药物临床应用管理培训讲义2011-7-13抗真菌药物特性及其应用抗真菌药物特性及其应用主要内容主要内容 抗真菌药物简介抗真菌药物简介 抗真菌治疗策略抗真菌治疗策略 抗真菌治疗药物筛选原则抗真菌治疗药物筛选原则系统性抗真菌药物分类系统性抗真菌药物分类多烯类多烯类 两性霉素及其脂质基制剂、两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等制霉菌素、灰黄霉素等 吡咯类吡咯类 克霉唑、咪康唑、酮康唑克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑泊沙康唑 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 5 5- -氟胞嘧啶氟胞嘧啶 烯丙胺类烯丙胺类 萘替芬、特比萘芬

2、、布特萘芬萘替芬、特比萘芬、布特萘芬 棘白菌素类（棘白菌素类（ - -1,31,3- -葡聚糖合成酶抑制剂）葡聚糖合成酶抑制剂） 卡泊芬净（卡泊芬净（CaspofunginCaspofungin）、米卡芬净（）、米卡芬净（micafunginmicafungin）、安尼芬净、安尼芬净 (anidulafungin)(anidulafungin)麦角固醇麦角固醇角鲨烯角鲨烯羊毛甾醇羊毛甾醇乙酰乙酰-Co-AK+三唑类三唑类两性霉素两性霉素B核酸合成核酸合成5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶抗真菌药物作用位点抗真菌药物作用位点 (1,3)-D-葡葡 聚糖聚糖合成合成棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B（1）

3、作用机制：作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇通过与真菌细胞膜上的麦角固醇 结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物 质渗漏，真菌死亡。质渗漏，真菌死亡。 体外抗菌活性：体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、广谱抗菌活性，对念珠菌、 隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的 抑制作用。抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一对于部分接合菌和镰刀菌也有一 定效果。对定效果。对皮肤癣菌效果不明。皮肤癣菌效果不明。两性霉素两性霉素B（2） 药代动力学：药代动力学：半衰期长半衰期长(24h)(24h)，可每日单次给，可每日单次给

4、药，蛋白结合率药，蛋白结合率90%90%，血药浓度相对较低，不，血药浓度相对较低，不 进入脑脊液。进入脑脊液。 不良反应：不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、毒副作用显著：即刻反应（发热、 静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。 严重肝病患者禁用。严重肝病患者禁用。 临床应用：临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲 霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。 耐药趋势耐药趋势 ：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。土曲霉、赛多孢霉天然耐药。两性霉素两性霉素B脂质基制剂脂质基制剂 为

5、减少为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为的毒副作用，发展了三种以脂质为 运载工具的运载工具的AmB 抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达 3-5倍倍 多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的 分布，降低肾毒性分布，降低肾毒性 在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制 剂耐受性差剂耐受性差两性霉素两性霉素B B脂质体复合物脂质体复合物与磷脂复合构成带状结构与磷脂复合构成带状结构 颗粒大小颗粒大小 : 1.6-11 mAmphotec ABCD 两性霉素两性霉素B胶状分

6、散剂胶状分散剂Ambisome L-AMB 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体与胆固醇硫酸酯结合形成与胆固醇硫酸酯结合形成 小脂质片状物，小脂质片状物，盘状颗粒盘状颗粒 颗粒大小颗粒大小 : 0.12-0.14m包裹在含磷脂的脂质微包裹在含磷脂的脂质微 粒中，单层的脂质体粒中，单层的脂质体 颗粒大小颗粒大小 : 0.08 mAbelcet, ABLC两性霉素两性霉素B B的三种脂质基制剂的三种脂质基制剂两性霉素两性霉素B B及三种脂质基制剂比较及三种脂质基制剂比较两性两性B B含量含量每日剂量每日剂量两性霉素两性霉素B B去氧胆酸盐去氧胆酸盐 AmB AmB FungizoneFungizone2

7、 27 70.50.5- -1mg/kg1mg/kg两性霉素两性霉素B B含脂复合体含脂复合体 ABLC ABLC AbelcetAbelcet33335mg/kg5mg/kg ( (用用5 5糖水糖水) )两性霉素两性霉素B B硫酸胆甾醇酯硫酸胆甾醇酯 ABCD ABCD AmphotecAmphotec50503 3- -6mg/kg6mg/kg两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体 L L- -AmB AmB AmBisomeAmBisome10101mg/kg1mg/kg开始开始 4mg/kg(34mg/kg(3- -5)5) ( (总总1 1- -2g)2g)氟胞嘧啶氟胞嘧啶 作用机制：

8、作用机制：干扰真菌干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长合成，抑制真菌生长 体外抗菌活性：体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠 菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。 药代动力学：药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进 入脑脊液，炎症时达血浓度的入脑脊液，炎症时达血浓度的50509090 不良反应：不良反应：胃肠道反应、胃肠道反应、 皮疹、肝毒性、血液系统、神皮疹、肝毒性、血液系统、神 经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。 临床应用

9、：临床应用：主要与主要与两性霉素两性霉素B B 联合使用联合使用发挥协同作用。发挥协同作用。 耐药趋势耐药趋势 ：单用本品易引起耐药性单用本品易引起耐药性吡咯类药物吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑（氟康唑（1） 体外抗菌活性：体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和对新生隐球菌、多数念珠菌和 皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗 球孢子菌、荚膜组织胞

10、浆菌和巴西副球孢子菌球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌 有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏 感。感。 药代动力学：药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近口服及静脉给药生物利用度相近 （90%），食物不影响吸收。分布迅速而广），食物不影响吸收。分布迅速而广 泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排，排 除半衰期一般为除半衰期一般为30小时，小时，90%以上经肾脏排出。以上经肾脏排出。氟康唑氟康唑-（2） 不良反应：不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清 转氨酶升高、

11、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠 期、哺乳期慎用。期、哺乳期慎用。 临床应用：临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜 以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗； 还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。 耐药趋势耐药趋势 ：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临 床有白念珠菌获得性耐药的报道。床有白念珠菌获得性耐药的报道。伊曲康唑（伊曲康唑（1） 体外抗菌活性：体外抗菌活性：抗菌谱

12、广，对于念珠抗菌谱广，对于念珠 菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有 效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有 效。对双相真菌、暗效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制色真菌等也有抑制 作用。作用。 药代动力学：药代动力学：口服胶囊吸收差口服胶囊吸收差( (约约3737 ) )，口服混悬液生物利用度，口服混悬液生物利用度5555，蛋，蛋 白结合率白结合率99.8%99.8%，T1/2 15T1/2 15- -20h20h，多次，多次 给药后可达给药后可达303040h40h。主要在肝内代。主要在肝内代 谢，尿中排出谢，尿中排出99%， T1/210-

13、16h,分 布 容 积分 布 容 积0.25- 0.27L/kg。大部分药在肝脏代谢大部分药在肝脏代谢， 尿排出尿排出99%肺浓度肺浓度/血浆浓度血浆浓度11无数据无数据231 (动物动物)无数据无数据脑组织浓度脑组织浓度/血浆浓度血浆浓度23无数据无数据无数据无数据0.06 (动物动物)无数据无数据脑脊液浓度脑脊液浓度/血浆浓度血浆浓度0.50.50.9极少极少极少极少极少极少以原形从肾脏排泄以原形从肾脏排泄2%80%1% 50% 曲霉引起曲霉 第二位最常见深部真菌病 死亡率高达60-90%院内血流感染前4位病原体住院时检测住院时检测1尸检结果尸检结果*236.8%73%侵袭性真菌感染发病率

14、/检出率12.3%侵袭性真菌感染归因死亡率31%IFD患者患者 生前未得到生前未得到 确切诊断确切诊断另一项尸检结果发现另一项尸检结果发现Pagano et al. Hematologica. 2006;91:1068-1075 Chamilos et al. Hematologica.2006;91:986-989* 1999-2003年年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示IFD发生率发生率诊断率诊断率11.112*小时后平均死亡率为小时后平均死亡率为33.1%一项对念珠菌血流感染患者的回顾性研究一项对念珠菌血流感染患者的回顾性研究如何

15、降低如何降低IFD死亡率？死亡率？P=0.169*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时一项自一项自2001年至年至2004年对年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始 抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。早期治疗早期治疗 可明显降低可明显降低 死亡率死亡率Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-364530病原学证据病原学证据早期诊断是关键早期诊断是关键高危患者 预

16、防用药拟诊 经验性治疗临床诊断 抢先治疗确诊 靶向治疗临床/影像学表现病原学证据 (培养及非培养)无菌部位培养阳性组织病理学阳性IFD诊断及治疗策略诊断及治疗策略早期诊断和治疗已成为当今医学领 域共同关注的重大问题!Ben, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46:181321抗真菌治疗策略抗真菌治疗策略 预防预防 对高危病人做抗真菌药物预防对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人对广谱抗生素无效病人 抢先治疗抢先治疗 对怀疑早期的对怀疑早期的IFD进行有效的治进行有效的治 疗，需要有实验室证据，影像学证疗，需要有实验室证据，影像学证 据，或者两者都有。据，或者两者都有。 确诊治疗确诊治疗 对诊断证据要求非常高