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1、乙型肝炎流行病学变迁乙型肝炎流行病学变迁 2010 年 4 月 28 日 中国肝炎防治基金会乙型肝炎(以下简称乙肝)是一个严重的公共卫生问题。全球 60 亿人口中,约 1/2 人口生活在 HBV 高流行区,约 20 亿人证明有 HBV 感染,34 亿人为 HBV 慢性感染,其中25%40% 最终将死于肝硬化和肝癌。世界卫生组织报告,全球前 10 为疾病死因中乙肝占第 7 位,每年因乙肝死亡约 75 万例1。根据我国卫生统计年鉴资料,2002 年我国发病前 10 位的传染病依次为病毒性肝炎、结核病、腹泻病、淋病、麻疹、伤寒、梅毒、疟疾、肾综合征出血热、猩红热 。病毒性肝炎占首位,年发病数约 66
2、 万例2。1991 年美国 CDC 报告,全球 HBV 感染的地区分布分高、中、低三种类型(见表 1)。表 1 全球 HBV 感染的地区分布流行类型慢性感染流行率(%) 既往感染流行率(%) 主要感染年龄 高 8 4090 围产期和幼儿期 中 2%7 1655 幼儿期 低 2 415 成年期根据 19921995 年全国病毒性肝炎血清流行病学调查资料,我国属于 HBV 高和中流行区。但最近资料表明,近年来,乙肝流行病学特征已发生明显改变,主要与下列因素有关:(1) 不同 HBV 流行区之间的人口流动增加;(2) HBV 疫苗接种使人群对 HBV 的免疫力提高;(3) 社会经济状况改善,医疗服务
3、项目增多,增加了医源性传播:(4) 生活水平提高使家庭内传播减少;(5)生活方式改变,如 IV 注射毒品、性乱行为等增加了HBV 水平传播;(6) 由于乙肝的各种治疗药物和方法导致 HBV 变异株的发生。近年来乙肝流行病学变迁主要表现在以下几方面:(一) 传播途径发生改变由于新生儿 HBV 计划免疫,母婴传播比例下降,但医源性传播、性传播及肠道外传播 (如静脉内注射毒品等) 明显上升。世界卫生组织报告,全球每年新发生的乙肝患者中,约 32是由不安全注射引起的。李艺新等调查我国云南等 10 个省安全注射 (一人一针注射)情况,1996 年该 10 个省的平均安全注射率仅为 18,通过3 年世界银
4、行安全注射项目的实施,1999 年该 10 个省的平均安全注射率升至 63,但仍有 37为不安全注射。(二) HBeAg 阴性肝炎增多意大利分析 19751985 年 538 例慢性乙肝患者中,HBeAg阴性乙肝占 42%,但 1997 年 718 例慢性乙肝患者中,HBeAg 阴性乙肝升至 89%4,5。亚洲慢性乙肝患者中,HBeAg 阴性者日本为 19;中国大陆为 21,台湾为 20,香港为 11;印度为 166。在亚洲平均 50% HBeAg 阴性的慢性乙肝患者存在前 C 区突变。HBeAg 阴性慢性乙肝具有下列临床特点:(1) 中度/重度 HBV 相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大;
5、(2) 与年龄相关:患者年龄较大;(3) 疾病自发或持续减轻极少发生;(4) 何时停药难以确定;(5) 治疗后复发率高,其治疗结束时应答的持续时间短。如儿童时期发生 HBeAg 阴性乙肝,一般家庭内感染率高;肠道外暴露率低;急性乙肝发生率低;HBeAg 阳性率低。近年来,HBeAg 阴性的慢性乙肝流行率升高原因是:(1) 持续免疫压力导致突变株选择;(2)长期治疗导致病毒变异;(3) 前 C 和 C 启动子变异;(4) 检测方法的灵敏度提高。(三) HBV 感染和肝癌发病下降据世界卫生组织估计,HBV 疫苗接种组的乙肝感染率较未接种组下降 77。我国对河北、湖南、广东、广西、上海、北京等 6
6、个 HBV 疫苗观察点调查表明,接种组乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为 1.1%,未接种组为 15.8%,下降14.4 倍7。北京市通过多阶段随机抽样,分析免疫接种卡和传染病报告卡,评价乙肝疫苗免疫对乙肝发病率的影响8。北京市于 1988 年开始实施儿童乙肝疫苗计划免疫,1989 年建立乙肝疫苗免疫接种卡报告系统。19881992 年儿童乙肝疫苗的覆盖率为57.8%,19932001 年上升至 95%。乙肝病例报告从 1980 年开始。在实施乙肝疫苗计划免疫早期(1990 年),由于儿童乙肝疫苗的覆盖率低,04 岁和 59 岁儿童的乙肝发病率仍较高(分别为 20.5/10 万和 18.6/1
7、0 万),与整个人群的乙肝平均发病率接近(22.1/10 万)。 但随着儿童乙肝疫苗覆盖率升高,其乙肝发病率逐渐下降,至 1995 年 04 岁和 59 岁儿 童的乙肝发病率分别为 0.6/10 万和 3.4/10 万,2001 年分别为 0.4/10 万和 0.8/10 万。但 在 19902000 年间,成人乙肝发病率仍维持在较高水平 (见表 2)。 表 2 北京市 19902001 年乙肝发病率比较年份 乙型肝炎发病率 (/ 10 万) 04 岁儿童 59 岁儿童 全人群 1990 20.5 18.5 22.1 1995 0.6 3.4 16.87 2001 0.4 0.8 16.21婴
8、儿常规乙肝疫苗免疫不仅可预防急性乙肝,还可降低慢性乙肝的发病率和死亡率。虽然目前评价乙肝疫苗免疫对慢性乙肝的影响为时尚早,但广西隆安县的研究表明,婴儿常规乙肝疫苗免疫可降低肝癌的死亡率9。该县于 1985 年对 110 岁儿童进行了乙肝疫苗免疫,1987 年开始实施儿童乙肝疫苗常规免疫,儿童乙肝疫苗的覆盖率维持在 89.8%左右。 从该县肿瘤监测系统收集肝癌的死亡资料,并对各出生群组于乙肝疫苗常规免疫前和 14 年后肝癌死亡率进行了分析,结果 1019 岁组的肝癌死亡率明显下降,19691988年为 5.7 /10 万,19962001 年降至 0.4 /10 万。虽然其他年龄组人群的肝癌死亡
9、率也有所下降,但远不及 1019 岁组明显 (见表 3)。 表 3 不同年龄组肝癌死亡率(/10 万)比较年龄(岁) 1969-1988 年 1996-2001 年 下降 人数 肝癌数(死亡率) 人数 肝癌数(死亡率) 倍数 10- 1585365 91 ( 5.7) 484390 2( 0.4) 14.3 20- 836197 438 ( 52.4) 415159 53 (12.8) 4.1 30- 615279 807 (131.2) 261755 154 (58.8) 2.2 40- 530998 758 (142.8) 194943 162 (83.1) 1.7 50- 388921
10、469 (120.6) 159779 145 (90.8) 1.3 60- 456126 265 ( 58.1) 190543 118 (61.9) 0.9 台湾报告,614 岁儿童肝癌的年平均发病率由 19811986 年的 0.7/10 万,19861990 年为 0,57/10 万, 1990-1994 年降至 0.36/10 万。美国分析 19782000 年 HBV 感染情况,自 1981 年实施乙 型肝炎疫苗免疫后,乙型肝炎发病率有明显下降。 (四) HBV 变异株增加 HBV 的突变率较 高,其原因是:(1) HBV 通过逆转录不对称复制导致高突变率;(2) 病毒复制率高(每天产
11、 生 101112 新的病毒颗粒);(3) 某些 HBV 基因型突变率较高,如 C 基因型的前 C 区突变 率较 B 基因型高。 HBV 的不同基因区均可发生突变,但主要有以下几种:(1) S 区和前 S 区变异: S 基因“a”决定簇 G 145 R 变异,可产生免疫逃逸株,其与抗-HBs 的亲和力降低, 常规乙肝疫苗免疫无效。(2) C 区和前 C 区变异: 前 C 区 G1896A 变异,出现 TAG 终止 密码子,因此,不能编码 HBeAg;C 区启动子 A1762 T 和 G1764 A 的双变异,可使前 C 区 mRNA 的产量减少。HBV 前 C 区/核心基因启动子变异与血清 H
12、BeAg 有关。HBeAg 阴性乙肝患者 G1896A 和/或 A1762 T 和 G1764 A 变异较 HBeAg 阳性患者更常见。HBV nt1762/1764 变异还与患者的临床类型有关,慢性乙肝重度和肝硬化患者中 nt1762/1764 突变株发生率高于非活动性 HBV 携带者及轻度和中度慢性乙肝患者。(3) P 区变异: 最常 见的是 HBV 多聚酶区发生 YMDD 变异,即 M 522 V 或 M 522 I 变异。前者常伴有 L 528 M 变异。长期应用核苷类药物治疗可能出现此类变异株。王宝恩等报告,应用拉米夫定治 疗慢性乙肝,1 年后 YMDD 变异株的发生率为 10%,2
13、 年为 40,3 年为 58,4 年为 66,5 年为 81。 HBV 变异株可否直接致病?有研究表明,HBV 变异株可引起急性乙 肝包括暴发性肝炎,但至今尚无关于一开始即由前 C 区 HBV 变异株引起慢性乙肝的报道, 因 HBeAg 对 HBV 持续感染是必需的,因此,前 C 区变异株不能有效导致免疫耐受。HBV 变异株也不存在垂直传播,这与土拨鼠模型的研究结果不同。 (五) HBV 基因型研究 HBV 基因分型的标准是:全基因核苷酸序列异源性8%,或 S 基因区核苷酸序列异源性4% 为不同基因型。目前,HBV 可分为 8 个基因型,即 A、B、C、D、E、F、G 、H 基因型。 HBV
14、基因型的地区分布见表 4。 HBV 基因型的世界分布基因型 血清型 分布的国家和地区 A adw2 ayw1 西欧、北欧、北美、中非 B adw2 ayw1 东南亚、中国、日本 C adw2 adrq+ adrq- ayr 东亚、中国、日本、波利尼西亚等 D ayw2 ayw3 南欧、地中海、印度 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 美国土著人、波利尼西亚、中南美 G adw2 美国、法 国 H ? 尼加拉瓜、墨西哥、美国 对我国部分省市慢性乙肝患者的 HBV 基因型检测表明, 约 60为 B 基因型,30为 C 基因型,另有少数为 D 基因型和 B、C 基因型混合感染。
15、 HBeAg 阴性患者的前 C 变异与基因型有关。A 基因型患者中有前 C 变异者仅占 10,但 D 基因型患者中,71为变异株。此外,D 基因型患者的 HBeAg 转换较 A 基因型晚13。 C 基因型患者 nt1762/1764 变异较 B 基因型多见(70%:40%)。对 119 例 HBV B 基因型和 C 基因型血清 HBV DNA 水平比较表明,C 基因型患者血清 HBV DNA 水平明显高于 B 基因 型(6.18Log:5.61Log)。 表 4 我国 HBV 主要基因型的临床特点特征 基因型 C 基因型 B HBeAg 阳性 较多 较少免疫清除期 较长 较短组织学活动度 较高
16、 较低血清 HBV DNA 水 平 较高 较低前 C 区变异 较多 较少对抗病毒治疗的反应 较差 较佳预后(肝硬化与肝癌)较差 较佳 (六) HBV 感染的自然史研究 HBV 感染一般可分为 4 个期:(1) 免疫耐受期: 表现为 HBeAg 阳性,HBV DNA 高水平,ALT 正常,此时期治疗一般无效。(2) 免疫清除 期: 表现为 HBeAg 阳性,HBV DNA 较高,ALT 升高,此时期治疗有效。(3) 免疫转换期: 表现为 HBeAg 自发阴转,HBV DNA 测不到或低水平,ALT 正常,此时期抗病毒治疗一般 无效。(4) 免疫逃逸期:表现为抗-HBe 阳性,HBV DNA 高水平,ALT 升高,病程反复,极 少能自发减