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1、指导原则编号 : 治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月目录【】一、概述 . 3 二、有效性和安全性评价要点. 5 （一）适应症定位 . 5 （二）受试人群 . 5 （三）有效性评价 . 7 （四）安全性评价 . 9 （五）临床试验的质量控制. 10 三、分期试验设计 . 10 （一）期临床试验：. 10 （二）期临床试验. 12 （三）期临床试验. 13 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验. 14 （一）轻度认知功能损害（MCI ）者的临床试验 . 14 （二）控制疾病进展药物的临床试验. 15 五、缩略语 . 15 六、参考文献 . 16 七、著者 . 17 治疗阿
2、尔茨海默病药物临床试验技术指导原则一、概述痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD ） 、血管性痴呆（ VaD ）和混合性痴呆。阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。药物临床试验是药物研
3、发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为、期等几个阶段。在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。因此，为了高效地开发药物，临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划，在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果，计划中应有适当的决策点，阶段性
4、地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。治疗阿尔茨海默病药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的一些特点及其对临床试验的可能影响，例如：阿尔茨海默病病程长，疾病进展缓慢；部分患者短期内症状可能波动；疾病诊断和疗效判断缺乏实验室的证据；此类药物属于慢性疾病长期用药；主要用于老年人群；绝大部分是改善症状的药物，很难达到逆转病程的效果。这些特点应在试验设计、实施和结果分析时予以充分考虑。本指导原则旨在给阿尔茨海默病治疗药物临床试验设计、实施和评价提供指导。文中重点讨论阿尔茨海默病治疗药物的临床试验相关要点，同时考虑到不同类型痴呆临床表现的相似性，对其它类型
5、痴呆如血管性痴呆、混合性痴呆、帕金森病性痴呆等的临床试验也具有参考价值。对于控制疾病进展类药物，以及预防药物，因为目前均处于研究和探索阶段，尚无成熟和公认的试验设计，本指导原则未进行充分的讨论。对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求，包括相关法规的规定和药物临床试验管理规范以及业已发布的其它相关临床试验技术指导原则，如： 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则、化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则等。本指导原则属于建议性的，不作为新药上市注册的强制性要求。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则
6、的观点为阶段性的，如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，也可以采用，但需提供相关依据。二、有效性和安全性评价要点（一）适应症定位阿尔茨海默病进行药物干预的目的主要有三种：改善症状、控制疾病进展和初级预防。阿尔茨海默病的临床分级按照严重程度又可以分为轻度、中度、重度等级别，轻、中度患者与重度患者在对治疗的反应和预后等方面差异较大，疗效判断所使用的神经心理测查和临床评定量表也不同。因此，一个药物在准备进行临床试验时，一定要有明确的定位：是用于改善症状，还是控制疾病进展或预防；是用于轻中度患者，还是用于重度患者。然后根据其具体定位选择相应的受试者进行临床试验，试验方案也需根据阿尔茨海
7、默病的临床分级及药物的靶向作用进行设计。（二）受试人群1.诊断阿尔茨海默病主要依赖于临床诊断，目前CCMD-3 、ICD10、 DSM-和NINCDS-ADRDA等诊断标准都用于诊断阿尔茨海默病，但根据 NINCDS-ADRDA标准所诊断的很可能阿尔茨海默病更适用于证实药物疗效。临床试验中建议使用NINCDS-ADRDA或 DSM- 进行诊断。在诊断阿尔茨海默病之前，需排除其它原因导致的痴呆在进行排除诊断时，要特别注意排除以下的情况：（1）其它脑器质性疾病：血管性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、脑外伤性痴呆、硬膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、中枢神经系统感染（如脑炎、艾滋病、梅毒等）等。（2）
8、重要的躯体疾病：肝性脑病、肺性脑病、乏氧性脑病等。（3）营养代谢疾病以及内分泌紊乱：甲状腺疾病、甲状旁腺疾病以及维生素或其它元素缺乏症等。（4）中毒性脑病：药物中毒、酒精中毒、一氧化碳中毒。（5）精神疾病：抑郁症性假性痴呆。推荐使用以下检查方法进行排除诊断：（1）HIS 量表和 NINDS AIREN （1993）标准以排除血管性痴呆；（2）近期颅脑影像学检查，如CT或 MRI以排除主要的器质性脑病；（3）血液检查排除感染、内分泌和其它系统疾病；（4）使用抑郁症量表（如汉密尔顿抑郁量表，HDS ）排除抑郁症。（5）为排除药物滥用，详细采集病史和必要的实验室检查，重点排除镇静催眠药、酒精、鸦片及
9、其它镇静剂和违禁药物。2区分疾病严重程度建议使用简单的筛选测试对病人的痴呆严重程度进行评定，例如“简易精神状态检查”（MMSE） ，也可以联合使用MMSEGDS/CDR 进行病情严重程度的判断，以增加其准确性。使用其它测试方法进行严重程度的评定也是允许的，但无论使用何种方法，都应对所用的方法进行详细说明，包括方法的验证过程和具体分度标准等。特别注意，对于MMSE 等工具，不同教育背景的患者，评价其严重程度的分值会不一样，对此应有详细说明并严格执行。3.选择受试者诊断标准明确以后，还要进一步制定纳入标准、排除标准、剔除标准以及试验终止标准等。纳入标准包括诊断标准、年龄、疾病严重程度等内容，病人应
10、能够配合检查，照料者应能参与试验的整个观察期。排除标准应明确对合并疾病、合并用药、已有治疗等的要求。应该详细描述试验的纳入标准、排除标准、辅助检查、检查和评价的方法。为保证临床试验的质量，应设臵一定的筛选期、清洗期，消除先前用药的影响，对病人的情况进行基线评价，注意排除病情不稳定，短期内波动幅度较大的病人。也可以使用安慰剂进行清洗并评价病人的依从性。（三）有效性评价阿尔茨海默病治疗的主要目标是：改善症状、控制疾病的进展、进行疾病的初级预防。当前的治疗主要是改善症状。对于改善症状的药物应该从以下几个方面进行评价： （1） 认知功能评价； （2）整体评价；（3）日常生活能力评价；（4）精神行为评价
11、。在评价的每一个方面，都应指定一个测试工具做为评价指标。这些测试工具应经过验证，有足够的信度和效度，以利方便可靠地解释结果。因为病人的症状表现是多方面的，病人自我表述的能力很差，目前还没有一种单一的测试能够涵盖阿尔茨海默病如此宽泛不同的临床表现，亲属或医护人员评价又存在着偏倚的风险。所以，进行疗效评价时，一般需要上述多个方面同时进行评价，各方面互为补充，互相印证。其中，认知功能的评价是主要疗效指标。因而，首先要取得认知功能的改善，这种改善要显示出统计学差异。继之以其它评价进一步证实治疗的效果。其它方面的变化如整体评价和日常生活能力评价应与认知的改善取得一致性结果。常用的测试工具如下：1. 受试
12、者认知功能评价认知的测试包括记忆、语言、失认、失用和执行功能。认知领域比较局限和简单的认知筛查量表（如MMSE 等）不能作为疗效评估的主要工具。阿尔茨海默病评价量表认知部分（ADAS-Cog ）是国际上比较公认的用于评价轻、中度阿尔茨海默病认知功能的测试工具，应用广泛。严重障碍量表（SIB）适用于重度阿尔茨海默病认知功能的评价。2. 整体评价整体评价应由对阿尔茨海默病有丰富经验的临床医师做出。临床整体评价可以作为有效性指标之一，用于评价药物改善认知的效果与临床的关联性。此类量表有临床总体印象量表（CGI） 、基于医生访视的印象变化量表（CIBIC-plus ）等，均可选择使用。3. 日常生活能力评价日常生活能力量表（ ADL ）可用于评价药物对日常生活能力改善的影响，包括工具性日常生活能力（IADL）和躯体自理量表（PSMS ）两个方面，通常由经常接触病人的医护人员和照料者完成，有多种版本可以选择使用。注意重度阿尔 茨 海 默 病 的 日 常 生 活 能 力 评 价 应 该 另 选 相 应 的
