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1、1胸腺肽胸腺肽 11 治疗病毒性肝炎临床应用进展治疗病毒性肝炎临床应用进展饶逊怀 王宝恩胸腺肽 1（Thymosin1，T1）是胸腺第 V 组分(TFV)的主要有效成分，由 28 个氨基酸组成，美国赛生药品股份国际有限公司用化学合成方法实现了 T1 的人工合成。人工合成的 T1（商品名日达仙）纯度极高，生物活性强，不含其他血清产物，是以往自动胸腺提取的胸腺肽混合物所不能比拟的。1. T1 治疗病毒性肝炎的临床应用状况.1.1 T1 治疗慢性乙型肝炎.最早应用 T1 治疗慢性乙型肝炎，是在美国进行的期临床实验。结果表明，T1治疗慢性乙型肝炎的近期疗效与干扰素（IFN）相似，但疗效更持久，随访 1
2、5 年，T1完全应答（HBsAg 及 DNA 转阴同时 ALT 恢复正常）率达到 58%，HBsAg 转阴率 42%。随后又有多位美国和意大利医生进行了临床验证。Andreone 报道了一组 33 例 T1 与干扰素治疗乙肝的随机双盲实验，随访 6 个月，T1 组 HVB DNA 转阴率为 58.8%、HBV DNA 转阴伴 ALT复常率达 41.2%、并且 58.3%的病人肝组织学有明显改善，而干扰素组 HBV DNA 转阴率及HVB DNA 转阴伴 ALT 复常率则分别只有 37.5%和 25%，肝组织学有改善者也只有36.4%。Rasi 报道了一组 T1 治疗 20 例乙肝并随访 12
3、个月的临床观察，其 6 个月疗程结束时与随访 12 个月结束时完全应答率分别为 46.7%和 60%。自 1994 年开始在中国 13 家医院进行临床验证，证明 T1 治疗乙型肝炎近期疗效与干扰素相似，尽管全部的随访资料尚未得到，但从已有的几家随访结果看，远期疗效十分可观，其病毒清除率在 50%70%范围（详见表 1） ，与国外报道相似。此外，国内外均有学者证明，T1 治疗那些对干扰素无效的乙肝仍然可以获得较高的疗效。从理论上讲，T1 与干扰素联合应用治疗病毒性肝炎可以取得更好的效果，临床实际应用也证明了这一点。1.2 T1 治疗慢性丙型肝炎在众多的细胞因子和免疫调节剂中，与干扰素联合应用治疗
4、丙肝最有前景的药物当属T1，这一观点是在 1997 年 NIH 召开的一次会议上提出。目前能见到的 T1 治疗丙肝的资料均是与干扰素联用，其疗效显著高于单用干扰素。Sherman 报道一组 110 例慢性丙肝的随机双盲观察，疗程为 6 个月，随访 6 个月，联合用药组完全应答率 41.9%，而单用干扰素组仅有 16.6%。国内周大桥用 T1 联合干扰素和病毒唑治疗 30 例慢性丙型肝炎，疗程为 6 个月，并随访 6 个月。疗程结束时 ALT 复常率与 HCV-RNA 转阴率分别达 80%和 70%，2而对照组（干扰素+病毒唑）仅有 53%和 43%；停药 6 个月后，T1 联合组有 20%复发
5、，而对照组有 40%复发。T1 治疗丙肝，疗程 12 个月较 6 个月效果为佳。Gasi 报道一组 15 例T1 联合干扰素治疗慢性丙肝，疗程 6 个月和 12 个月时 HCV-RNA 转阴率分别为 47%和73%，其中 10 例单纯慢性丙肝 HCV-RNA 转阴率为 90%（9/10） ，而 5 例有活动性肝硬化者HCV-RNA 转阴率为 40%（2/5） 。对于那些经干扰素治疗无效的慢性丙肝，应用 T1 联合干扰素治疗仍然可以取得肯定的疗效。Sherman（第九届病毒性肝炎国际会议，96 年 4 月2125 日，罗马）报道用 T1 联合干扰素（疗程为 6 个月）治疗 10 例经干扰素治疗无
6、效的丙肝，30%获得完全应答、80%病毒滴度下降超过 50%、40%ALT 恢复正常。国内徐道振 19例干扰素治疗平均一年以上无反应的丙肝，先用 T1 联合干扰素治疗 6 个月，有31.58%ALT 恢复正常、26.36%HCV-RNA 转阴,再继续单用 T1 治疗 6 个月，HCV-RNA 转阴率升高到 36.84%。表表 1 1 T1T1 治疗慢性乙型肝炎疗效总结治疗慢性乙型肝炎疗效总结HbeAg 及 HBVD NA 转阴率 作 者病例数疗程随访 治疗结束时随访结束时Andreone 等336 月6 月52.9%58.8%Rasi 等206 月12 月 46.7%+60.0%+中国临床验证
7、966 月46.9%北京友谊医院136 月12 月46.1%70.0%中山医大第三医院126 月9 月30.0%50.0%天津市传染病医院106 月3 月60.0%60.0%深圳市东湖医院12*6 月50.0%重庆医大肝炎研究所9*6 月78.0%中国临床验证 54* *6 月61.1%*经干扰素治疗无效的病人；* *日达仙与干扰素联用；+完全应答率表表 2 2 T1T1 治疗丙型肝炎疗效总结治疗丙型肝炎疗效总结作 者病例（人）方 案疗程随访完全应答总有效率E.Sherman 等，1996，110T1+IFN6 月6 月49.1%54.8%310：芝加哥 AASLD 会议（Abstract40
8、2A）G rasi，et al.GUT1996；39：67968315T1+IFN12 月6 月73%89%周大桥等，第一届全国“日达仙治疗肝炎”会议汇编：313260T1+IFN+病毒唑6 月6 月70%80%E Sherman 等，第九届TISVH，1996 年 4 月2125 日，罗马11*T1+IFN6 月6 月30%80%徐道振等，第一届全国“日达仙治疗肝炎”会议汇编：111219* *T1+IFN* *12 月31.6%50%*干扰素治疗无效的病例；* *联合治疗 6 个月后，应用 T1 单独治疗 6 月。1.3 T1 在重肝治疗中的应用胸腺肽 1 是否可以应用在重肝病人，一直存在
9、不同看法。持否定意见的人认为，重肝病人处于强烈的炎症反应状态，作为免疫增强剂，T1 有可能激发炎症反应，加重病情。而实际上，T1 在调节免疫机制方面的作用是双向的，也就是说它既可以提高肌体所需要的低下的免疫功能，同时也对一些起过激的免疫指标产生抑制作用。比如，有脓毒症（Sepsis）时，T1 可以显著降低多种有害的炎症介质（TNF、PAF、IL-1、IIL-6、TXB2等）水平。这一观点在临床应用也得到了证实。上海瑞金医院报道用 T1 每日 1.6mg 连续 12 天、结合其他综合治疗的方法治疗重型肝炎 27 例，病死率仅为 25.9%，存活病人临床症状和体征有明显好转，肝功能和其他生化指标尤
10、其是凝血酶原时间有显著改善，且部分病人在 2-3 周内出现 DNA 和 e 抗原转阴。T1 治疗重肝已在国内许多医院使用，反映与瑞金医院基本一致。总结 T1 治疗重肝的作用机理，可能有以下几点：（1）作为免疫调节剂，T1即可提高机体所需的正常免疫功能，又可抑制有害的炎症介质的产生，因而有助于较快控制强烈的炎症反应、保护重肝病人度过危险期；（2）重肝患者多数伴有感染，T1 有助4于重肝患者尽快控制感染、消除诱因；（3）T1 促进受损组织再生的作用有助于重肝时肝细胞的再生和肝组织的重建。作者认为，T1 治疗重肝疗效肯定，且具有剂量小、疗程短、使用安全等优点，作为重型肝炎综合治疗方法之一，值得临床推
11、广作用。2. T1 治疗病毒性肝炎的前景展望以上临床实验均证实 T1 治疗慢性病毒性肝炎有明确的疗效，其作用特点是：起效时间较干扰素为长，但作用更持久、疗效更稳定、后续作用强、复发率低。更为可喜的是超过 1500 例的安全性调查表明，应用 T1 十分安全，未发现任何与药物相关的明显副作用。可以认为，T1 的这些优点为病毒性肝炎的治疗开辟了广阔的前景。尤其是对于那些过去让医生束手无策的肝炎，合并肝硬化腹水、黄疸、白细胞与血小板降低、其他严重感染及其他严重疾病不能应用干扰素的肝炎。另外，值得一提的是，对于那些处于免疫耐受状态的乙肝病毒携带者怎样才能清除病毒一直是困扰肝病医生的棘手问题。目前，由于
12、T1 的出现，似乎带来了一线新的希望。在美国，T1 作为免疫佐剂正大量应用于免疫接种，已经证实，可以大大提高一些疫苗（如流感疫苗）的接种成活率。国内外均有人应用乙肝疫苗治疗乙肝，取得一定疗效，是否可以通过乙肝疫苗与 T1 联合应用打破有些乙肝病毒携带者的免疫耐受状态、进而清除病毒，这是国内一些肝病专家们正在探索的课题。3. T1 治疗病毒性肝炎的临床适应症与用法根据已有的临床研究，归纳 T1 治疗病毒性肝炎的临床适应症：（1）各种慢性病毒性肝炎；（2）各型重型肝炎；（3）肝硬化、肝功能失代偿、或因其他合并症不能耐受干扰素的慢性病毒性肝炎；（4）经干扰素治疗无效的慢性病毒性肝炎病；（5）需要接受
13、抗病毒治疗，而需坚持正常工作、不能接受住院治疗的慢性病毒性肝炎病人。推荐用法：1. 治疗乙型肝炎单独用药：T1 1.6mg 皮下注射，每周 2 次，共 26 周；或 1.6mg 皮下注射，每天 1 次，共 15 天，之后改为 1.6mg 皮下注射，隔日 1 次。联合用药：T1 1.6mg 皮下注射，每周 2 次，共 26 周，同时干扰素 300MIU 肌注，每周 3 次，共26 周。 作为免疫增强剂：应用干扰素等其他抗病毒药物之前给予 T1 1.6mg 皮下注射，每周 2 次，共 24 周。2. 治疗丙型肝炎：T1 1.6mg 皮下注射，每周 2 次，持续 26-52周，同时干扰素 300MI
14、U 肌注，每周 3 次，持续 26 周。3. 治疗重型肝炎：T1 1.6mg 皮下注射，每日 1 次持续 23 周；病情特严重者，1.6mg 皮下注射每日 2 次，1 周后改为每日一次 12 周。5本文摘自：饶逊怀，王宝恩.胸腺肽 1 治疗病毒性肝炎临床应用进展.胸腺肽胸腺肽 11 治疗病毒性肝炎的临床应用与前景治疗病毒性肝炎的临床应用与前景 范公忍 汪 毅综述 胡大荣审校 北京军区总医院肝病研究所 北京 100700 【摘摘 要要】 胸腺肽 1(T1)是从胸腺组织分离的一种免疫活性肽,含 28 个氨基酸,具有广泛的抗病毒和抗肿瘤活性。已成功地人工合成并推向市场,近年被广泛用于治疗各型病毒性肝
15、炎。本文就目前其临床应用及前景作一综述。胸腺肽 1(alpha-1 thymosin,T1)是 1977 年 Goldstein 和 Low 及其同事首先从牛胸腺组织 TF5 中分离的一种多肽,含 28 个氨基酸,分子量 3 108 道尔顿,等电点 4.2。T1是一种高度保守的免疫活性多肽,对热稳定,广泛分布于哺乳动物的各组织器官中,以胸腺组织中浓度最高,且不同种属动物之间无差异,氨基酸序列及其二级结构完全一致。近年研究发现 T1 对感染性疾病、肿瘤及其它以免疫抑制为特性的疾病均具有治疗作用。两年前,美国赛生药物公司率先实现了 T1 的人工合成,目前国内广东东莞生化厂也完成了该药的国产化。据报
16、道:人工合成的 T1 性状稳定,具有等同于天然 T1 良好的生物学活性,在体外可促进致敏细胞生成淋巴因子,加速 NK 细胞的形成,促进 NK 细胞的活化,拮抗胸腺细胞成熟过程中的凋亡等。体内研究显示:T1 可促进有丝分裂原刺激淋巴细胞分泌 IL-2 及表达IL-2 受体,增强宿主的抗感染能力,在土拨鼠和鸭病毒肝炎模型中,显示出具有直接抗病毒活性作用。1 1 治疗病毒性肝炎的临床应用治疗病毒性肝炎的临床应用1.11.1 治疗慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎是乙肝病毒、毒素和自身免疫等多种因素长期作用引起的病理性肝脏损害,其主要机制是由于机体赖以清除受 HBV 感染细胞的细胞免疫功能不足而发生的。T1治疗可重建宿主的免疫功能。有助于清除受 HBV 感染的细胞,以终止持续的慢性炎症过程。据此 Mutchnick 等首先对慢
