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1、乳腺癌内科治疗若干热点问题的讨论作者：江泽飞 军事医学科学院 307 医院 2007-7-30 在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳癌内科治疗的趋势是标准规范药物治疗的前提下，选择性更好的靶向药物治疗。基于国际上大规模的临床研究，和荟萃分析结果，在乳腺癌治疗领域国际上目前有影响力并被临床普遍接受的有欧洲的 St.Gallen 早期乳癌治疗专家共识，美国国家癌症网（NCCN）治疗指南。在孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者从 2006年起本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版 NC
2、CN 乳癌临床实践指南”。本文结合参与讨论修订，学习实践专家共识和治疗指南的体会，介绍目前乳腺癌治疗的基本原则，讨论乳癌内科治疗若干热点问题。一、化疗乳腺癌化疗药物，从环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，而紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类和紫杉类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置【1】 。1、 早期乳腺癌术后辅助化疗早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅
3、助化疗的疗效【2,3】 。 2005 年 St.Gallen 共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗反应性、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定，以此确定患者内分泌治疗和其他药物治疗的选择。再参考其他影响复发转移的危险预后因素将患者分为低度危险、中度危险和高度危险， 给予不同类别的药物治疗方案。低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT2cm、病理分级 1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄35 岁。化疗方案可以选择：CMF6 周期或 AC / EC4-6 周期。 中度危险的定义： 腋淋巴结阴性，并至
4、少具备以下特征中的一项： pT2cm、病理分级为 23 级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2 基因过表达或扩增、年龄35岁。 LNM 13 和 HER-2( - )。可以选择的方案有： FAC / FEC 6 。注意 Her-2 低表达的腋淋巴结阳性患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。高度危险的定义： 腋 LNM 13 和 HER-2 ( + ) ； 腋 LNM 3。可以选择的化疗方案有：ACT( AC 序贯紫杉醇 )，FEC 3 T 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) ，A T C。也可以在 G-CSF 支持下采用每两周一次的
5、剂量密集化疗【4】 ，dd AC4 dd T4 ；或 ddAddTddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。 早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，但没有目标病灶可以评价近期疗效，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范，临床实践中应该注意：（1）标准方案包括标准药物、标准剂量、标准治疗间隙和标准治疗疗程；（2）腋结阴性患者目前不建议使用紫杉类；（3）即使腋结 1-3 个的中危患者蒽环类足量化疗（CEF 6 周期）效果也优于加用紫杉类 ( AC-T )；（4）辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好 ( A-T AT )；（5）在辅助治疗阶段，紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并
6、不大 ( E 1199 )。2、复发转移乳癌的解救化疗蒽环类联合紫杉类仍是目前既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇 III 期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好6。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他宾单药缓解率达 25%-46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择【5,6】 。复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：1、辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择 CMF
7、 或 CAF 方案。2、 辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选 AT 方案（蒽环类联合紫杉类） 。但临床应用中应特别注意：（1） AT 联合方案适用于 CMF 辅助治疗失败或未用过化疗的患者；（2） 部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但使用剂量不足或用药结束时间距复发时间较长的，即临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用 AT 方案。（3） 但 AT 方案不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择，所以在现在大多数患者术后辅助治疗用过蒽环类的复发转移患者中应用机会不多。（4）可能是术前新辅助化疗的最佳方案之一。（5）AT 方案没有在术后辅助治疗的推荐方案中。3、蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选
8、择的方案有：卡培他滨联合多西紫杉醇（XT）吉西他滨联合紫杉醇（GT） 。4、紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的化疗药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。联合化疗可以选用长春瑞滨联合顺铂（NP 方案），或吉西他滨联合顺铂(GP 方案)。三、内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺（TAM）是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌【7】 。复发转移乳腺癌的选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况（ER/Pg
9、R） 、Her-2 结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗；疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗；而 Her-2 过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗。如果 ER 和 PR 阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点： 原发和/或复发转移灶肿瘤组织 ER 阳性和/或 PR 阳性； 术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后 2 年以后出现复发转移） ； 仅有软组织
10、和骨转移, 或无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移） 。激素反应性乳腺癌，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和/或复发转移灶 ER 和/或 PR 阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾获益于既往的内分泌治疗。基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益，因为持续稳定 6 个月以上患者的生存期与 CR+PR 相同。由于内分泌治
11、疗更适合长期用药，所以尽量延长治疗时间，从而延长疾病控制时间。绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗，在适合或需要内分泌治疗时，可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究，ATAC 证明 5 年阿纳曲唑比 5 年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98 证明 5
12、 年来曲唑比 5 年三苯氧胺疗效更好，MA-17 和 B-33 证明 5 年三苯氧胺后再用 5 年来曲唑或依西美坦的疗效进一步提高。而 IES-031 研究证明在 2-3 年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都证明 5 年三苯氧胺的辅助治疗已经不再是金标准【8,9,10,11】 。 欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药
13、物去势术。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的今天，更能为众多年轻患者所接受。2001 年 10 月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果【12,13】 。目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺 5 年。综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：1. 术后阿那曲唑 5 年或来曲唑 5
14、 年;2. 三苯氧胺 23 年后，再序贯使用 23 年依西美坦或阿那曲唑;3. 三苯氧胺 5 年后, 后续强化使用来曲唑 5 年或依西美坦 5 年;4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺 5 年。绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：1. 先用三苯氧胺 23 年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。2. 如果三苯氧胺 23 年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至 5 年，如 5 年后进入绝经后，再用 5 年来曲唑作为后续强化治疗。3三苯氧胺 5 年。4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香
15、化酶抑制剂作为辅助治疗。四、分子靶向治疗人类基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展，在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。赫赛汀 （Herceptin）是针对 HER2 的单克隆抗体，因其在乳腺癌治疗取得的卓越疗效，成为肿瘤分子靶向治疗的代表。随着分子生物学技术的进步，对肿瘤发生、侵袭的机制从分子水平的认识越来越深入，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，近几年针对人表皮生长因子受体（HER）家族、血管生成通路、细胞增殖通路、细胞周期调节、凋亡通路等为靶点的治疗已取得可喜的进步【15】 。1、 HER
16、 受体家族为靶点的药物HER 家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括 4 个成员，即 HER1、HER2、HER3 和 HER4。 临床前研究认为【16】 ，HER2 过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1 过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达 HER1 和 HER2 的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对 HER 家族为靶点的药物是研发的热点。（1）HER-2 抑制剂曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳癌的有效率为 15%30%，与化疗联合可以提高疗效。Herceptin的一项 469 例 Her-2 阳性复发转移乳腺癌患者的 期临床研究【17】证实，Herceptin 联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗，有效率明显提高，并且能够延长生存期。基于该研究结果，美国于 1998 年、欧盟于 2000 年批准 Herceptin 联
