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1、1肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则-研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写一、前言本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害（Impaired Renal Function）患者的药代动力学（pharmacokinetics， PK）研究，以评估肾损害对试验药物 PK 的影响。对于何时应进行研究以评价肾损害对研究药物 PK 的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药
2、政法规或法律要求中进行了专门的说明。指导原则中的“应当”意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。二、背景药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。尽管药物在体内的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏（和/或小肠）代谢来消除。如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其 PK 发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。肾损害患者所致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代谢方面的变化。肾脏损害可能对肝/肠药物代谢的某些旁路产生影响，也可能引起2其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变
3、化。在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。因此，对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物（包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物），都应在肾脏损害患者中进行 PK 研究，以提供合理的给药建议。.B 项下所列的情况除外。本指导原则给出了如下建议：在什么情况下应进行肾功能损害患者的 PK 研究，以及在什么情况时不必进行这类研究；肾功能损害患者 PK 研究的设计和实施；在需要透析（如血液透析）的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中进行PK 研究的设计和实施；上述研究结果的数据分析和报告；在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。三、确定是否
4、在肾功能损害患者中进行 PK 研究（一）当研究可能非常重要（一）当研究可能非常重要时时当药物有可能被用于肾脏功能损害患者，且肾脏损害有可能从作用机理上显著改变药物和/或其活性代谢产物的药动学特征时，应在肾功能损害患者中进行药物的 PK 研究。最典型的情况是药物或一种主要活性代谢物大量经肾排泄，原形药物在尿中的累积排泄量超过了给药剂量的 30%。另外，由于肾脏损害可能抑制药物在肝或肠代谢与转运的某些旁路，因此，即使一种药物主要通过代谢或随胆汁分泌来消除，也可能需要进行该研究。对于拟长期应用的大部分药物，都应该进行肾脏损害3患者的药代动力学研究。一些短期使用的药物（如抗生素类药物等），如果临床上可
5、能会用于这些病人，也应考虑在肾功能损害患者开展研究，以便为合理地调整剂量提供依据。虽然目前有关肾损害影响治疗性蛋白体内变化过程的数据不多，但来自生物制品注册申请 (BLA) 综述的数据表明，肾损害可降低细胞因子和细胞因子调节剂（分子量69000 道尔顿）的肾清除率。有时，针对阿那白滞素（anakinra，白介素受体阻滞药）、PEG 干扰素 -2A、PEG 干扰素 -2B 及奥普瑞白介素（oprelvekin，血小板生长因子）等药，有必要调整给药方案以降低肾损害患者可能承受的因暴露增加而引起的药物毒副作用风险。因此，在新药研发中也应对这类治疗性蛋白开展肾损害条件下的研究。另外，对于进行透析的 E
6、SRD 患者，应分别在透析和非透析两种情况下进行 PK 研究，以确定透析对药物和其潜在活性代谢物体内清除的影响。（二）当研究可能不太重要或不可行（二）当研究可能不太重要或不可行时时对于某些药物，肾脏损害可能不会显著改变药物的 PK，不需要调整给药剂量。在这种情况下，最好能开展一项研究来证实上述预测的可靠性，当然这项研究不做也是可以的。如果没有进行该研究，在药品说明书中应该明确说明未就肾脏损害对药物 PK 的影响进行研究，但不可能出现要求进行调整剂量的作用。根据目前的知识，以下的药物特征支持不进行肾损害患者的 PK 研究：气态或者挥发性药物及其活性代谢产物，主要通过肺脏消除；仅需单次给药的药物，
7、除非临床显示需要采取其他方式；4单克隆抗体。（三）其他考（三）其他考虑虑即使肾脏损害对药物 PK 的影响较小或无影响，也应考虑血液透析对药物 PK 的影响。对于某些药物而言，与肾脏功能正常的患者相比，透析患者可能需要更高的剂量。在下文中将进一步讨论这个问题。四、研究设计在后期（3 期）临床试验中，参加试验的受试者为更具代表性的目标人群，可建立药物在某个给药剂量（或者给药剂量范围）下的安全性和有效性。通常情况下，显著肾功能损害的患者是被明确排除在受试人群之外的。然而，可以纳入肾功能在一定范围内的受试者，通过群体 PK 分析评估肾功能降低对药物的影响。建议在肾功能损害患者中进行药代动力学研究的主要
8、目的是确定试验药物的 PK 是否发生较大程度的改变，以至于需要对在 3 期临床试验中确定的给药剂量进行调整。在很多情况下，用一种“简化 PK 研究”设计（见下面的 IV.A），在肾功能很差或无功能的患者进行一项“最严重病例”研究，可以初步评价肾功能损害对药物 PK 的影响。这种方案可用于大部分经过代谢或经胆汁分泌消除的药物。简化的药代动力学研究实际上就是比较药物在两个极端（肾功能正常患者与未进行血液透析的 ESRD 患者）情况下的药动学特征。如果研究结果显示肾损害对药物 PK 有明显影响（例如：一般药物AUC 至少增加 50%100%，治疗范围较窄药物的 AUC 增加幅度相对较小），则应在所有
9、中间水平肾功能损害的患者中进行一项全面的肾损害研究。如果在肾功能处于两极的患者间未发现 PK 的差异，则不必进行进一步研究。在本技术指导原则的附录中给出了一个“决策树”，以此5来帮助确定何时需要进行肾损害患者的 PK 研究。（一）（一）简简化化 PK 研究研究设计设计1.研究对象简化 PK 研究对未进行透析的 ESRD 患者与肾功能正常受试者的PK 参数进行比较。应入选足够例数的 ESRD 患者，以确定 ESRD 患者与肾功能正常患者的 PK 参数是否存在显著差异。如果在 ESRD 患者进行的初步研究显示与正常受试者之间存在 PK 的显著差异（附录中的“阳性”），提示在肾损害患者需要进行剂量调
10、整，应进行全面的 PK 研究（见下文的 IV.B）。本研究中，肾功能正常对照组的受试者应能代表被研药物的目标患者人群。例如，如果典型患者群体由老人和妇女组成，则不应该以健康、年轻的男性志愿者作为肾脏功能对照组。又例如，对拟用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，合适的对照组可以是相对健康的老年男性和女性患者，其肾功能基线值无疑会不同于健康、年轻的男性志愿者。2.给药方法如果有证据显示单剂量研究可以准确描述药物及其潜在活性代谢物的 PK 特性，仅进行单剂量研究就可满足要求。当在拟研究患者进行的研究显示药物及其活性代谢产物在浓度方面存在线性和非时间依赖性PK 时，就可进行单剂量研究。当药物或者其活性代谢产
11、物表现为非线性或者时间依赖性 PK 时，则需要进行多剂量研究。在单剂量研究中，因为肾脏功能一般不会明显影响药物的峰浓度，所以不必考虑患者肾脏功能，参与研究的所有患者通常都可以给予相同剂量的药物。在多剂量研究中，为预防药物和代谢产物在体内的蓄积，6对于肾脏功能损害患者，应考虑降低给药剂量或减少给药频率。基于前期研究中在肾功能损害患者获得的药物及其活性代谢产物的 PK 数据，可以对给药剂量进行调整。在多剂量给药研究中，通常需要足够长的连续给药周期以便达到稳态。为使达到稳态的过程更快，负荷剂量策略可能是一种理想方法，在药物清除半衰期因肾脏损害而明显延长时更是如此。3.样本采集和分析应对血浆或全血、尿
12、液样本（必要情况下）中的原型药物及已知（或可疑）活性（治疗或不良作用）代谢产物进行分析。血浆样本和尿液的采集频率和时程要足够，以便准确评估原型药物及活性代谢产物的相关药代动力学参数（见下面 V.部分：数据分析）。在肾功能损害患者，血浆蛋白结合率常常会发生变化。对于全身起作用的药物及其活性代谢产物，药物转运到作用部位的速率和程度取决于血中的游离药物浓度。只有当药物的蛋白结合率表现为浓度依赖、和/或受代谢产物或其他随时间变化的因素影响时，才需要测定每个血浆样品中的游离药物浓度。否则，可以从每位患者选取有限数量甚至是一个血浆样品来测定游离药物的比例。对于血浆蛋白结合程度相对较低的药物及其代谢产物（例
13、如，结合程度少于 80），肾功能损害对药物血浆蛋白结合率的影响相对较小，在这种情况下，可用药物在血中的总浓度来表述其药动学特征。4.附加研究如果简化药代动力学研究观察到有临床意义的 PK 参数变化，可进一步进行研究，以评估肌酐清除率或肾小球滤过率（eGFR）中等程度降7低对药物 PK 参数的影响。既可进行全面的 PK 研究（见下面的 IV.B 部分），也可进行附加研究，诸如在 2 期或 3 期临床试验中进行群体 PK 评价（见附录的决策树）。在一般的群体 PK 研究中，每一个病人仅采取少数几个样本来获得血浆药物浓度数据。可采用非线性混合效应建模技术等为不同的协变量间的相关性建模，诸如肌酐清除率
14、和描述药物表观清除率的PK 参数（CL/F，CL 为表观清除率，以剂量/AUC 计算出来，F 是口服生物利用度）。原则上，这种群体 PK 研究的设计和分析，应保留下文中介绍的有关全面药代动力学研究的关键要素。以下几点需重点考虑： 应有足够例数且能够代表各个肾功能范围的受试者入组，使之可以检测出 PK 差异，满足剂量调整的需要。 必要时，测定游离药物浓度。 对原型药物和可能有活性的代谢物进行测定。当新药申报单位要根据其试验结果支持肾功能损害患者不需进行剂量调整时，上述几条尤为重要。（二）完整（二）完整 PK 研究研究设计设计1.研究人群和肾脏损害的测定该研究中的肾功能对照组应与简化 PK 研究相
15、同。在不能入选目标适应症的患者，或者难以入选足够例数不同程度肾脏损害的受试者时，一种替代方法是使用肾功能和其他因素诸如年龄、性别、种族和体重方面与目标适应症患者相当的志愿者。在评价肾损害对 PK 的影响时，有几种定义肾功能的方法。虽然外源性标志物如菊粉、碘钛酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和欧乃派克溶液（iohexol）可准确评估肾小球滤过率（GFR），但8这些方法不是临床实践中常规使用的方法。有两种常用的基于血清肌酐的计算公式，可用于评估肾功能。（1）Cockcroft-Gault (C-G) 公式估计肌酐清除率 (Clcr) 下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)
16、估计 CLcr（mL/min）：140 - 年龄 (岁) 体重 (kg)（2）肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式估算肾小球滤过率（eGFR）最近几年已经产生了几个版本的 MDRD 公式，预计将来还会有调整（例如针对亚洲人群的调整）。下面给出了一个例子：eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 (Scr, std)-1.154 (年龄)-0.203 (0.742 如为女性) (1.212 如为非洲裔美国人)Scr, std：为用标准方法测定的血清肌酐。表 1:基于 eGFR 或 CLcr a的肾脏功能分类期说明beGFRc (mL/min/1.73m2)CLcrd (mL/min)1 对照 (正常) GFR 90 90 2 GFR 轻度下降60-89 60-89 3 GFR中度下降 30-59 30-59 4 GFR严重下降 15-29 15-29 5 终末期肾病 (ESRD) 15 没有进行透析 15 没有进行透析 CLcr (mL/min) = 0.85 女性患者 72 血清肌酐 (mg
