局部麻醉药研究及应用进展

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1、2006-8-081局部麻醉药研究及应用进展上海交通大学医学院 附属仁济医院麻醉科 陈杰杭燕南2006-8-082主主要要内内容容机制研究进展应用进展局麻药中毒治疗研究进展2006-8-083一、 机制研究进展抑制毒蕈碱样受体活化引起的细 胞内信息传导 抑制缓激肽诱发的磷脂酶D活化 抗炎作用 诱发神经细胞凋亡2006-8-084抑制毒蕈碱样受体活化引起的细 胞内信息传导局麻药基本作用原理现象：普鲁卡因、地卡因、利多卡因和 布比卡因能抑制乙酰胆碱受体激动剂氨 甲酰胆碱诱发的蛋白磷酸化和ERK活化， 后者是控制细胞功能的关键机制。局麻药的抑制部位可能在与受体结合的G 蛋白的上流，可能位于受体或与受

2、体相 结合的三量体G蛋白之间。2006-8-085另外，有研究观察到局麻药对毒蕈碱受 体活化诱发的信号传导的抑制效果与细 胞钠离子通道的开放与关闭无关。 由于毒蕈碱样受体广泛存在于外周与中 枢神经系统，且在人类脊髓的运动和感 觉信息传导过程中起重要的作用，因此 局麻药的蛛网膜下腔麻醉作用机制有可 能涉及其对毒蕈碱样受体信号传导过程 的抑制。2006-8-086抑制缓激肽诱发的磷脂酶D活化现象：全身性使用局麻药可以缓解疼 痛，但此作用不能用其阻断钠离子通道 机制来解释。 局麻药抑制致痛物质缓激肽在神经细胞 引起的PLD活化；可能通过干扰致痛物质 诱发的细胞内信号系统传导而产生止痛 作用。 钠离子

3、通道激活剂和阻断剂对缓激肽信 号传导的无影响。2006-8-087抗炎作用局麻药有抗炎及抑制中性粒细胞功能的 作用，但其作用机制不明。 普鲁卡因、利多卡因、布比卡因和地卡 因分别抑制了趋化因子诱发的PLD活化， 它们的作用强度与其脂溶性强度相一 致，并与其抑制中性粒细胞的强度一 致。 可能通过抑制趋化因子诱发的PLD活化， 而抑制中性粒细胞的功能。2006-8-088诱发神经细胞凋亡实验：鞘内注射地卡因等可造成兔脊髓的病 理性改变，利多卡因可引起大鼠后根神经节细 胞死亡。 实验：利多卡因、布比卡因和地卡因分别导 致了神经细胞模型的大鼠嗜铬细胞瘤细胞株 PC12细胞死亡，其中以地卡因的作用效果最

4、 强。 实验：地卡因导致的钙离子内流作为诱发细 胞凋亡的上流信息分子有可能在地卡因诱发的 细胞凋亡过程中起关键作用。2006-8-089二、应用进展全全身身应应用用 缓缓释释剂剂型型研研究究与与应应用用 老老药药新新用用 长长效效局局麻麻醉醉药药的的药药理理和和临临床床应应用用2006-8-0810全身应用一、现象：全身应用局部麻醉药对多种神经痛非 常有效。 二、机理：与其有多个作用位点相关。 1. 抑制背根及损伤神经的异位电位的释放。 应用较低剂量的利多卡因（低于导致正常神经 兴奋性变化的剂量）即有效。 2.通过减少NMDA受体和神经肽受体介导的 突触后去极化。2006-8-0811缓释剂型

5、研究与应用脂质体、中心体和其他类型微粒。有人 研制出一种布比卡因缓释剂型，该剂型 含小剂量的地塞米松以及像可吸收缝合 材料一样的生物降解聚合物PLGA。 动物研究显示该剂型非常安全，血浆布 比卡因浓度很低，根据剂型种类、剂量 和注射部位不同，神经阻滞时间可持续 27天。2006-8-0812老药新用阿米替林（一种广泛用于治疗神经痛的三环类抗 抑郁药），氯胺酮（作用于NMDA受体拮抗剂）河豚毒素（TTX）、海藻毒素（STX）与钠通道有 特殊的结合位点：site1将site 1毒素和血管收缩剂或传统的局部麻醉 剂合用，结果提示足以能提高治疗指数以达到长 效阻滞作用。2006-8-0813长长效效局

6、局麻麻醉醉药药( (一一) ) 药药理理作作用用特特点点( (二二) ) 椎椎管管内内阻阻滞滞( (三三) ) 神神经经阻阻滞滞( (四四) ) 术术后后镇镇痛痛( (五五) ) 产产科科手手术术与与分分娩娩镇镇痛痛2006-8-0814一一、长长效效局局麻麻醉醉药药的的药药理理学学特特征征作作用用时时间间较较长长运运动动与与感感觉觉阻阻滞滞分分离离心心肌肌与与神神经经毒毒性性2006-8-0815长长效效局局麻麻醉醉药药的的化化学学结结构构罗罗哌哌卡卡因因左左旋旋布布比比卡卡因因布布比比卡卡因因2006-8-0816长长效效局局麻麻醉醉药药的的化化学学结结构构 罗罗哌哌卡卡因因对对映映体体结

7、结构构NCH3CH3HCON H C3H7S-罗哌卡因NC3H7H HOC HNCH3CH3R-罗哌卡因罗罗哌哌卡卡因因结结构构2006-8-0817局局麻麻药药体体外外阻阻滞滞强强度度和和理理化化特特性性局麻药相对阻滞强 度pKa疏水性起效时间 酯类 普鲁卡因18.9100快 氯普鲁卡因39.1810快 丁卡因88.45822慢 酰胺类 利多卡因27.8366快 甲哌卡因1.57.7130快 丙胺卡因1.88.0129快 布比卡因88.13420慢 依替卡因87.97320慢 罗哌卡因88.1慢左旋布比卡因88.1慢2006-8-0818为为什什么么需需要要新新型型长长效效局局麻麻药药? ?

8、 Cardiac arrest or death during regionalanesthesia ( (A Al lb br ri ig gh ht t G GA A, , 1 19 97 71 1) ) 3 3 c ca as se es s: : B BP PB B w wi it th h 0 0. .5 5% % b bu up pi iv va ac ca ai in ne e, , 1 1 c ca as se e: : B Bi ie er rs s b bl lo oc ck k w wi it th h 0 0. .5 5% % b bu up pi iv va ac c

9、a ai in ne e 1 1 c ca as se e: : c ca au ud da al l b bl lo oc ck k w wi it th h e et ti id do oc ca ai in ne e 1 1 c ca as se e: :e ep pi id du ur ra al l b bl lo oc ck k w wi it th h 0 0. .7 75 5% % B Bf fo or r C C/ /S S - - s sp po or ra ad di ic c c ca as se es s o of f m ma at te er rn na al l

10、 d de ea at th h, , e ep pi id du ur ra al l ( (H He ea al lt th h M ML L, , 1 19 98 82 2) ) f fi iv ve e d de ea at th hs s a af ft te er r B Bi ie er rs s b bl lo oc ck k ( (m ma al lf fu un nc ct ti io on n o of f t to ou ur rn ni iq qu ue et t, , b bu up pi iv va ac ca ai in ne e) ) ( ( M Ma ar

11、rx x G GF F, , 1 19 98 84 4) ) a an ne es st th he es si ia a w wi it th h 0 0. .7 75 5% % b bu up pi iv va ac ca ai in ne e f fo or r C C/ /S S F FD DA A : : 0 0. .7 75 5% b bu up pi iv va ac ca ai in ne e w wa as s n no o l lo on ng ge ed d r re ec co ommmme en nd de ed d f fo or r o ob bs st te e

12、t tr ri ic c a an ne es st th he es si ia a2006-8-0819心心脏脏毒毒性性相相同同浓浓度度下下，心心脏脏毒毒性性利利多多卡卡因因 4 4) )使使用用P PC CA A泵泵。2006-8-0847硬硬膜膜外外与与静静脉脉镇镇痛痛的的比比较较硬硬膜膜外外与与静静脉脉镇镇痛痛之之间间的的选选择择硬硬膜膜外外镇镇痛痛的的优优点点何何时时选选用用硬硬膜膜外外镇镇痛痛2006-8-0848硬硬膜膜外外与与静静脉脉镇镇痛痛之之间间的的选选择择年年龄龄: : 婴婴幼幼儿儿与与高高龄龄病病人人应应选选择择静静脉脉镇镇痛痛 手手术术部部位位: : 头头颈颈部部手

13、手术术使使用用静静脉脉镇镇痛痛 患患者者配配合合情情况况 配配合合的的患患者者可可选选择择硬硬膜膜外外镇镇痛痛 某某些些特特殊殊情情况况（心心肌肌缺缺血血和和下下肢肢静静脉脉血血栓栓）使使 用用硬硬膜膜外外镇镇痛痛较较好好2006-8-0849硬硬膜膜外外镇镇痛痛的的优优点点（一一）镇镇痛痛完完善善 病病人人可可早早期期活活动动 阿阿片片类类药药物物使使用用量量少少 较较少少发发生生术术后后恶恶心心呕呕吐吐和和过过度度镇镇静静 阻阻滞滞交交感感神神经经，迷迷走走神神经经相相对对兴兴奋奋：肠肠蠕蠕动动 增增强强 减减少少阿阿片片类类药药物物所所致致的的便便秘秘的的发发生生2006-8-0850硬

14、硬膜膜外外镇镇痛痛的的优优点点（二二）呼呼吸吸系系统统影影响响小小 镇镇痛痛完完善善，病病人人可可呼呼吸吸更更深深，咳咳嗽嗽。 静静脉脉镇镇痛痛使使用用阿阿片片类类药药物物剂剂量量较较大大，可可发发生生 过过度度镇镇静静。上上腹腹部部及及胸胸部部手手术术时时深深呼呼吸吸及及咳咳嗽嗽时时 人人可可引引起起疼疼痛痛。 早早期期下下床床活活动动和和出出院院 呼呼吸吸系系统统及及心心血血管管系系统统并并发发症症少少 肠肠蠕蠕动动恢恢复复快快2006-8-0851何何时时选选用用硬硬膜膜外外镇镇痛痛就就镇镇痛痛程程度度，呼呼吸吸系系统统恢恢复复和和神神志志 状状况况而而言言，硬硬膜膜外外镇镇痛痛较较静静

15、脉脉镇镇痛痛有有更更 多多的的优优势势。硬硬膜膜外外镇镇痛痛对对于于预预防防血血栓栓栓栓 塞塞和和心心肌肌缺缺血血有有独独特特的的作作用用。可可应应用用于于 腹腹部部，胸胸部部，矫矫形形外外科科和和妇妇产产科科病病人人。 对对患患有有心心血血管管疾疾病病和和呼呼吸吸系系统统疾疾病病的的病病 人人接接受受下下肢肢手手术术的的首首选选此此种种方方法法。2006-8-0852硬硬膜膜外外镇镇痛痛的的评评价价近近年年来来硬硬膜膜外外镇镇痛痛的的理理论论及及实实用用价价 值值已已被被越越来来越越多多的的医医务务人人员员、病病人人及及家家 属属所所接接受受，术术后后镇镇痛痛相相关关性性研研究究已已成成为为

16、 麻麻醉醉学学科科发发展展的的一一个个亮亮点点，随随着着新新的的药药 物物和和给给药药途途径径的的变变革革, ,术术后后镇镇痛痛的的理理念念和和 临临床床治治疗疗水水平平不不断断提提高高，硬硬膜膜外外镇镇痛痛一一 定定会会起起到到越越来来越越重重要要的的作作用用。2006-8-0853五五、产产科科手手术术与与分分娩娩镇镇痛痛2006-8-0854剖宫产手术麻醉F FD DA A禁禁止止0 0. .7 75 5% %浓浓度度的的布布比比卡卡因因用用于于产产妇妇手手术术耐耐乐乐品品 比比布布比比卡卡因因更更少少的的中中枢枢神神经经毒毒性性耐耐乐乐品品 比比布布比比卡卡因因更更少少的的心心脏脏毒毒性性剖剖宫宫产产：0 0. .7 75 5%或或1 1. .0 0%的的罗罗哌哌卡卡因因可可提提供供与与 0 0. .5 5%或或0 0. .7 75 5%布布比比卡卡因因相相同同的的感感觉觉、运运动动神神 经经阻阻滞滞。 R Re el lz z a an nd d N Na