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1、 1 23价肺炎球菌多糖疫苗价肺炎球菌多糖疫苗价肺炎球菌多糖疫苗价肺炎球菌多糖疫苗 WHO立场文件立场文件立场文件立场文件 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO） 就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新 的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳了各相关疾 病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。 这些文件经过WHO内部和外部众多专家的审阅，并且自2006年4月起，由WHO的免 疫战略咨询专家组（SAGE）审核和认可。这些文件主要供各国的公共卫生官员和 免疫规划管理人员使用。
2、不过，对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助 机构、疫苗生产企业、医学界、科学媒体和公众。 本立场文件着重关注供成人和2岁的儿童使用的23价非结合型肺炎球菌多糖 疫苗（PPV23） ，并将以之取代2003年版的PPV23立场文件1。本文件最后部分列举 了WHO关于PPV23的最新接种建议， 并介绍了关于主要结论和政策陈述的科学证据 的质量水平。受篇幅所限，本文仅提供了有限的参考文献。有关PPV23的更多信息， 包括更多的参考文献以及证据分级资料，参见 http:/www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/index.html
3、。 WHO 之前已经公布了婴幼儿使用的 7 价多糖蛋白结合疫苗（PCV7）的立场文件2。 背景背景背景背景 肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌疾疾疾疾病病病病的的的的流行病学流行病学流行病学流行病学 肺炎链球菌（Sp）是全球儿童和成人致病和致死的主要原因之一。尽管如此， 与各种肺炎球菌疾病的疾病负担相关的资料却很有限，其中关于低收入和中等收入 国家的大龄儿童和成人的信息尤其匮乏。目前对疾病负担的估计差异很大。原因可 能包括：肺炎球菌感染流行病学一直呈动态性变化，研究设计存在差异，疾病存在 季节差异，以及难以对大多数肺炎进行病因诊断等。据 WHO2002 年估计，全球每 年约有 160 万人死于肺
4、炎球菌疾病，其中多数是婴儿和老人3。此外，各年龄组中免 疫功能低下者所面临的风险更高。 肺炎链球菌可从鼻咽部粘膜的寄居处，非侵袭性地持续扩散至呼吸道的其他部 位。侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）是指肺炎链球菌出现在血液、脑脊液或其他通 常无菌的部位时所形成的疾病。IPD 比肺炎球菌肺炎少见，但其微生物学诊断很明 确，因此，IPD 发病率经常被用作描述肺炎球菌性疾病总体负担的一项指标。IPD 分离菌还可用于研究严重肺炎球菌性疾病的血清型分布。 工业化国家报告的年发病率为 834/10 万，60 岁老人中则为 121172/10 万。 1957年至1990年期间东部非洲和南部非洲医院的研究显示10%
5、13的成人住院原 因为肺炎。据推断南非金矿工人肺炎球菌肺炎的年发病率为 90/1000。总的来看， 研究表明， 无论在发展中国家还是工业化国家， 肺炎球菌疾病都是成人和儿童致病、 住院的一个重要原因。 功能性或解剖性无脾者（例如，脾切除者或镰状细胞病患者）和免疫功能低下 者 IPD 发病率较高。免疫功能低下包括遗传性免疫缺陷以及由于癌症、免疫抑制性 化疗或艾滋病毒感染等导致的获得性免疫缺陷。感染艾滋病毒的成年人如果 CD4 细胞计数低，则出现肺炎球菌血症的风险增加。若抗逆转录病毒治疗或甲氧苄啶- 磺胺甲唑药物预防不充分，肺炎球菌血症就可能在疾病早期出现，或成为艾滋病毒 感染的首发表现。艾滋病毒
6、感染者与相同年龄但未感染艾滋病毒的人相比，IPD 发 病率可高达 50100 倍。 季节性流感和 CAP 之间的关系不清楚4,5， 但已有报告指出肺炎是大流行性流感 的常见并发症6。 1918 年1919 年流感大流行期间， 估计有 7%20的流感患者发生 继发性细菌性肺炎，病死率（CFR）达 20%36。20 世纪不太严重的流感大流行 时，继发肺炎的罹患率较低（5左右） 。流感患者继发肺炎的病因资料不是很清楚， 原因在于常常缺乏适当的标本进行检测， 且肺炎病因诊断缺乏敏感、 特异的方法等。 但肺炎链球菌很可能是重要的原因。 近年来，许多发达国家都将 PCV7 纳入婴儿常规免疫规划，该疫苗通过
7、对接种 者形成的直接影响和对未接种者形成的间接影响 （群体免疫效应） ， 有可能改变全人 群（含各年龄段的成人）中侵袭性肺炎球菌疾病的流行病学7。 病原病原病原病原体体体体 肺炎链球菌是革兰阳性、带荚膜的双球菌。荚膜多糖为重要致病因子。根据荚 膜多糖的组成差异，区分为 91 个肺炎球菌血清型。不同年龄，时间和地理区域的血 清型分布谱也有所不同， 但全球常见的致病血清型是一致的。 全球大约有 20 个血清 型会引发所有年龄段70的 IPD。 非菌血症性肺炎无法明确病因， 因此难以评估肺4 Toschke AM et al. No temporal association between infl
8、 uenza outbreaks and invasive pneumococcal infections. Archives of Disease in Childhood, 2008, 93(3):218220. 5 Talbot TR et al. Seasonality of invasive pneumococcal disease: temporal relation to documented infl uenza and respiratory syncytial viral circulation. American Journal of Medicine, 2005, 11
9、8(3):285291. 6 Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic infl uenza: implications for pandemic infl uenza preparedness. Journal of Infectious Diseases, 2008, 198(7):962270. 7 Lexau CA et al. Active Bacterial Core Surveillance Team.
10、Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. Journal of the American Medical Association, 2005, 294(16):20432051. 3 炎的血清型分布，但推测与 IPD 类似。肺炎球菌可直接通过密切接触，经呼吸道飞 沫进行人际传播。一般认为肺炎球菌的传播和一过性鼻咽腔定殖很常见，但很少引 起临床疾病。但若细菌直接扩散到鼻窦或中耳，或
11、侵入血液，可能导致易感者发病。 在全球范围，肺炎球菌对常用抗菌药物（如青霉素、头孢菌素，甲氧苄啶-磺胺 甲唑、大环内酯类和氯霉素）产生耐药性已成为一个日益严重的问题，这使得特异 性治疗更加复杂，也进一步凸显了接种疫苗预防肺炎球菌疾病的重要性8。 大多数临床微生物学实验室可以通过肺炎链球菌培养进行实验室诊断，但采标 本前进行过抗生素治疗、处理或运输标本不当以及使用不合适的培养基都可能导致 分离失败。新的快速诊断检测可克服这些缺点，提高肺炎链球菌的检出率。只有参 比实验室才能进行血清分型和分子生物学鉴定。 肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌肺炎球菌疾疾疾疾病病病病 菌血症性肺炎、菌血症发热和脑膜炎是侵袭性肺
12、炎球菌感染的主要临床表现。 肺炎球菌也是非菌血症性肺炎的常见原因；在许多发展中国家，非菌血症性肺炎在 肺炎球菌疾病死亡中可能占很高比例。中耳感染和鼻窦炎的严重程度较轻，但在非 侵袭性肺炎球菌感染中更常见。即便是在工业化国家，尽管患者能获得适当的抗生 素治疗和密切监护，成人肺炎球菌菌血症的总病死率仍可达 15%20，在老人中 可达 30%40。 肺炎球菌疾病的高风险人群包括：功能性或解剖性无脾；心、肺、肝或肾的慢 性疾病；糖尿病；酗酒；脑脊液渗漏；先天性或获得性免疫缺陷（包括艾滋病毒感 染） ；血液肿瘤或一般性恶性肿瘤；正在接受免疫抑制性疗法，如全身性皮质类固醇 治疗；接受器官移植或造血干细胞移
13、植或人工耳蜗植入。一些易感人群即使经过适 当的治疗，病死率仍可超过 50。 肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗 目前，有 2 个肺炎球菌病疫苗上市：PCV7 和 PPV23。其他血清型的 PCV 有望 几年后上市。本立场文件着重介绍 PPV23 的各个方面，并更新 WHO 对该疫苗的使 用指南。 PPV23 PPV23 主要用于预防成人肺炎球菌性疾病。疫苗注册许可用于有一定基础疾病 的成人和2 岁儿童。 PPV23 每剂 0.5 毫升，23 个血清型（1、2、3、4、5、6B、7、8、9N、9V、10A、 11A、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F
14、 和 33F）各含 25 微克的纯8 Adegbola RA et al. Serotype and antimicrobial susceptibility patterns of isolates of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in the Gambia 19962003. Tropical Medicine GRADE Working Group. Systems for grading the quality of evidence and the strength of recommendations I:
15、critical appraisal of existing approaches The GRADE Working Group. BMC Health Services Research, 2004, 4(1):38. 8 担很高，WHO 已把预防肺炎球菌性疾病作为工业化国家和发展中国家的重点工作。 关于关于关于关于 PPV23 效力和效果研究结果并效力和效果研究结果并效力和效果研究结果并效力和效果研究结果并不一致不一致不一致不一致，随随随随不同的目标人群不同的目标人群不同的目标人群不同的目标人群、不同的不同的不同的不同的研究研究研究研究 结局结局结局结局而异而异而异而异，研究质量研究质量
16、研究质量研究质量对效力对效力对效力对效力、效果研究效果研究效果研究效果研究的的的的影响影响影响影响很很很很大大大大12。总的来看总的来看总的来看总的来看，根据根据根据根据 RCTs 及对及对及对及对 RCTs 进行进行进行进行 meta 分析的结果分析的结果分析的结果分析的结果，健康成人接种健康成人接种健康成人接种健康成人接种后对后对后对后对 IPD 及全因肺炎具有及全因肺炎具有及全因肺炎具有及全因肺炎具有保护作用保护作用保护作用保护作用， 65 岁老人接种后对岁老人接种后对岁老人接种后对岁老人接种后对 IPD 有有有有较低程度的保护较低程度的保护较低程度的保护较低程度的保护43,44。在各年龄段的免疫功能低下者进在各年龄段的免疫功能低下者进在各年龄段的免疫功能低下者进在各年龄段的免疫功能低下者进 行的行的行的行的 RCTs 没有发现接种对没有发现接种对没有发现接种对没有发现接种对 IPD 和全因肺炎有保护作用和全因肺炎有保护作用和全因肺炎有保护作用和全因肺炎
