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1、1 盐酸乐卡地平合成新工艺的研究张津枫，宋炜，郑秋莹，张广明天津天士力集团研究院 300402摘 要：以肉桂醛 （） ，甲基胺等为原料经席夫碱化，再用 NaBH4还原亚胺得到中间体（） ；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基 -3,3-二苯基丙胺（） ；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（）。 （）和（）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到2，N-二甲基 -N-(3,3-二苯基丙基 )-1- 氨基 -2- 丙醇（） 。最后（）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平（），5 步反应总得率37.1%，各中间体及产物结构经MS以及H-NMR 确证。关键词： 肉桂醛；盐酸乐卡地平
2、；合成；新工艺乐卡地平 (lercanidipine)化学名称2,6- 二甲基 -4-(3-硝基苯基 )-1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸 ,3-1,1,N-三甲基 -N-(3,3-二苯丙基 )-2- 氨基乙酯 -5- 甲酯盐酸盐 , 是新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其结构中加入的二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很强的亲脂性1，起效平缓、抗高血压作用持久。美国专利No.4705797 公开了乐卡地平的制备流程2，其最后一步所用环化反应得出几种副产物， 不仅降低了收率，且副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术，事实上最后一步得率为36% ，反应
3、物双乙烯酮有毒性, 不易运输 , 制取设备复杂 , 起始原料国内无商品生产。 1,4- 二氢 -2 ，6-二甲基 -4- （3- 硝基苯基） -5- 甲氧羰基 -3- 吡啶羧酸 （DHPCOOH）已经有了成熟的生产工艺，且所用原料廉价易得，由DHPCCOOH先制得酰氯，再与2,N- 二甲基-N-(3,3-二苯基丙基 )-1- 氨基 -2- 丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已有文献报道3，本文在此基础上，设计出新的侧链醇反应路线，使反应步骤缩短，成本降低，收率提高。1 合成路线 :2 6以肉桂醛（） ，甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得
4、到中间体N-甲基 -3,3-二苯基丙胺（） ；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（）。 （）和（）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到侧链醇（）。最后（）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平。2 NHH3CH3CClOHNCH3CH3CH3OH(4)(5)CH3NO2N HOHOOOH3CH3CCH3NO2N HOOOOH3CH3CCH3NCH3H3CH3COHAlcl3(1)CH3NH2(2)NaBH4(3)NN H图1 盐酸乐卡地平的合成路线2 实验2.1 原料及仪器水分测定仪为KF coulometer DL37；熔点仪为WRR 型毛细管熔点测定仪（上海精密科学仪器有限公司）
5、 ； 核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定； 液质联用为1100series LC/Ms trap ；旋转蒸发仪为BUCHI rotavapor R-200；薄层色谱为GF254( 进口铝箔板 )。所用试剂为市售分析纯或化学纯。2.2 方法2.2.1 N-甲基肉桂基亚胺（）的合成向 2L 三口瓶中加入肉桂醛132g（ 1mol） ，加入甲胺醇溶液1000ml，加入 NaOH 40g。反应温度控制在010，搅拌 4h，过滤，旋蒸除去过量的甲胺醇溶液，得到黄色液体161g。ESI-MSm/z:1466 M+H+ 。2.2.2 N-甲基肉桂基胺（）的合成将产物用500ml 甲醇溶解，加
6、入到1L 三口瓶中， 分两次加入NaBH4 113.35 g（3mol） ，反应温度控制在1520，反应 2h，再加热回流，搅拌反应10 小时。过滤，除去固体，旋蒸至干， 缓慢滴加水500ml，用浓盐酸调PH=4搅拌 3h，用乙酸乙酯100ml 分三次萃取水相。合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥过夜。旋蒸，除去乙酸乙酯133.2g ，收率90% 。1HNMR（CDCl3，400MHz ） ，： 7.41 7.27 （m ，5H，ArH） ，6.66 （ t ，1H，NHCH3 ） ，6.35 6.28（t ，1H，Ar CH=CH ） ，3.72 （m ，2H，CH2CH=CH ） ，3.
7、37 6.28 （ t ，1H，CH=CH ） ，2.63 （ m ，3H ， CH3NH ） 。2.2.3 N-甲基 -3 ，3-二苯基丙胺（）的合成向干燥的500ml 三口瓶中加入7.4g (0.05moI) N-甲基肉桂基胺（）与200mL苯。搅拌下分三次投入总量为15g (0.011mol)的 AlCl3( 每次 5g) 。投料温度810，投料间隔3 1 小时，投毕，于1015继续反应2 小时。加入10% NaOH 水解，分出苯层，水层以适量苯萃取，合并苯液，无水Na2SO4干燥，减压回收苯。剩余物加氯化氢的丙酮溶液成盐析晶，过滤，干燥，得产品（）11g，收率85.6%。无水乙醇重结晶
8、后，mp 174176。1HNMR（CDCl3，600MHz ） ，：9.64 （br ，2H， NHCH3.HCl ） ，7.18 7.29 （m ，10H，ArH） ，4.09（t ，1H，CH ） ，2.83 （ m ，2H ，CH CH2CH2） ，2.63 （m ，2H，CH2CH2NH ） ，2.54 （d，3H，NH CH3） 。2.2.4 1-氯-2 甲基 -2- 丙醇（）的合成向 1L 的三口瓶中加入236mL质量分数为80% 的浓硫酸， 控温于 5 10，剧烈搅拌下滴加 300g3- 氯异丁烯，滴加完毕后搅拌反应3h。将反应液倒入1500g 碎冰中室温搅拌1h5，用乙酸乙酯
9、 （300mL2） 萃取，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩回收溶剂， 常压蒸馏收集124128的馏分 233.6g ，收率 65% 。 （文献 5 收率 63% ，bp126.7 ）2.2.5 2，N-二甲基 -N-(3,3-二苯基丙基 )-1- 氨基 -2- 丙醇（）的合成将 9g(0.03mol)N-甲基 -3 ，3二苯基丙胺盐酸盐溶于90mL甲醇中，加入氢氧化钠固体1.4g (0.03mol)于60搅拌10 分钟后再加入（）7.6g(0.07mol)和氢氧化钠固体2.8g(0.07mol)于 60反应 5 小时。滤除固体，回收溶剂，向残渣中加入水，再用二氯甲烷萃 取 ， 无 水 硫 酸 钠 干
10、 燥 ， 回 收 溶 剂 后 得 浅 黄 油 状 物8.2g, 收 率80%。 ESI-MS(+MS)m/z:298M+H+,IR(cm-1)VOH=3452.1;1H-NMR(CDCl 3,600MHz):7.337.19(m,10H,Ar-H),4.00(t,1H,CH),3.19 (br,1H,OH),2.50(t,2H,CH2CH2N),2.39(s,3H,NCH3),2.262.37(m,4H,NCH2C(CH3)2OH,CH2CH2NH),1.12(s,6H,C(CH3)2) 。2.2.6 盐酸乐卡地平 ( ) 的合成DHPCOOH10g（0.03mol ） ，DMF14.8mL
11、（0.19mol ） ，60mLCH2Cl2于冰水浴下滴加SOCl23.9g（0.03mol ） ，氮气保护 , 搅拌 2 小时。滴加侧链醇9g（ 0.03mol ）和 20mL CH2Cl2的混合液，继续搅拌反应3 小时。依次用10% 的饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，有机层中加入4mol/L 的盐酸 80mL搅拌 2h, 分得酸水层水洗, 无水硫酸钠干燥后回收溶剂再用乙酸乙酯重结晶得黄色固体7.7g6，收率 40% 。ESI-MS (+MS)m/z: 646.2M+H+为盐酸乐卡地平分子离子峰, 对其进行二级裂分发现m/z: 612.2 的峰，对 612.2 继续裂分得到279.8 的
12、峰 () 。3 结论以肉桂醛为起始原料，先与甲基胺成席夫碱，然后用硼氢化钠还原，得到N-甲基肉桂基胺，然后发生傅克反应，得到产物（），比文献 3 路线减少一步反应，明显提高产率，缩短反应周期。 且去掉加入二氯亚砜，形成酰氯这一步，减少二氯亚砜对环境的污染。产物（） 的后处理中对原文献作了改进，用乙酸乙酯先将产物萃取出来再蒸馏，而原文献直接蒸馏，对于含大量的冰水的体系无论是设备还是能耗上放大生产将很不方便。将N-甲基 -3 ，3苯基丙胺直接制成盐酸盐形式, 便于精制且投料方便, TLC显示产物无需提纯可直接进行下一步反应。参考文献1 HERBETTE LG ，VECCHIARELLI M ，LE
13、ONADI A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action. A molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties J. J Cardiovasc Pharmacol , 1997 , 29 Suppl 1: s19 -s24. 4 2Nardi,Dante Leonardi,Amedeo，Graziani, Gabriele.N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-
14、2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use P.US ：4705797，198711-10. 3 廖国平，高瑞昶，张广明，张津枫. 盐酸乐卡地平的合成. J.精细化工， 2005，22（12） ：950-954 4 编写组 . 上海：全国原料药生产工艺汇编M. 上海医药工业出版社,1979.440-442. 5 Burgin G，Hearne G ，Rust F. Derivatives of allylic chlorides. Reaction of methallyl chlorides involv
15、ing the double bond J. Ind Eng Chem, 1941, 33(3):385-388. 6 Amedeo L, Gianni M, Renzo P, et al. Asymmetric N-(3, 3-diphenypropyl) aminoalkyl esters of 4-aryl-2, 6-dimethyl 1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acids with antihypertensive activity J. Eur J Med Chem, 1998, 33(5):399-420. 作者简介：张津枫（ 1975- ） ，男，内蒙古呼和浩特人，南开大学博士毕业，现在天津天士力集团研究院工作，从事新药研究与开发。 Tel ：02286342510，E-mail ：
