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1、1第五章（2003版教材第十章） 芦氟沙星的生产工艺原理化学制药工艺学2第五章 芦氟沙星的生产工艺原理第一节 概 述 第二节 合成路线及其选择 第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其 过程 第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程 第五节 进一步提高芦氟沙星的产品质量化学制药工艺学3第一节 概 述 芦氟沙星(Rufloxacin)化学名： 9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H- 吡啶并1,2,3-de-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸化学制药工艺学4物性：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦； 熔点为300301；在氢氧化钠溶液中易溶，在水 或乙醇中微溶。 芦氟沙星的
2、抗菌作用机制：与其它氟喹诺酮类抗菌药 一样，通过抑制细菌的DNA螺旋酶，使细菌的DNA合 成受阻而起杀菌作用。 芦氟沙星适用症：肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃 体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、 前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 常见的不良反应：有胃肠道反应，如消化不良、恶心 等；神经系统反应，包括神经过敏、头痛、头晕、失 眠、震颤及疲劳，可引起过敏反应，影响机体的反应 机敏性。化学制药工艺学5喹诺酮类药物的发展：第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸(10-3)和吡咯米酸 (10-4)，它们仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而 对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。此类药物的 特点为与其
3、它抗生素之间无交叉耐药作用。NNO COOHH3C C2H5NNNO COOHC2H5N萘啶酸吡咯米酸萘啶酸吡咯米酸化学制药工艺学6第二代喹诺酮类药物的代表药物为西诺沙星和 吡哌酸，此类药物只对革兰氏阳性菌有作用NO COOHC2H5OONHNNNNO COOHC2H5西诺沙星吡哌酸西诺沙星吡哌酸化学制药工艺学7第三代喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱更广，第三代喹诺酮类抗菌药物的抗菌谱更广，不仅对革兰氏阴性 菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出较强的 活性。不仅对革兰氏阴性 菌有较强的抑制作用，而且对革兰氏阳性菌也显示出较强的 活性。NHNNO COOHC2H5F诺氟沙星诺氟沙星NHNNFO
4、 COOH环丙沙星NCH3NNFO COOHCH2CH2FF氟罗沙星NCH3NNFO COOHOCH3氧氟沙星化学制药工艺学8第二节 合成路线及其选择途径一：先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪基。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成:1. 以以3-氯氯-4-氟苯胺为原料氟苯胺为原料NH2FClFCl SNNH2FCl SNH(3)LiAlH4 / THF(1)NaOH, (2)ClCH2COOHBr2KSCN副反应：副反应：FSNNH2ClFSNHCl(3)LiAlH4 / THF(1)NaOH, (2)ClCH2COOHBr2 KSCN(10-22)化学制药工艺学9KF/DMSONO
5、2 ClClClNO2 FClFHSCH2CH2OHSCH2CH2OHNO2ClFFe/HClSCH2CH2OHNH2ClFHBrFCl SNHNaOHSCH2CH2BrNH2ClF相比于其他工艺流程，此工艺原料易得，反应条件温和，副产 物较少，总收率可达相比于其他工艺流程，此工艺原料易得，反应条件温和，副产 物较少，总收率可达54%以上，适合于工业化生产。以上，适合于工业化生产。2. 以以2,3,4-三氯硝基苯为原料三氯硝基苯为原料化学制药工艺学10NO2 FClFSCH2COOC2H5NO2ClF+ HSCH2COOC2H5Fe/HClFCl SNHSCH2COOC2H5NH2ClFFCl
6、 SNHOLiAlH4此工艺的总收率约为此工艺的总收率约为36%，且原料成本高， 不适合于工业化生产。，且原料成本高， 不适合于工业化生产。化学制药工艺学113. 以以2,3,4-三氟硝基苯为原料三氟硝基苯为原料NO2 FFFSCH2CH2OHNO2FF Fe / NH4Cl+ HSCH2CH2OHHBrSCH2CH2OHNH2FFSCH2CH2BrNH2FF Na2CO3FF SNH此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-三氟硝基 苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。三氟硝基 苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产。
7、化学制药工艺学12(二) 芦氟沙星的合成NHCH3NFXNO COOHSFXNO COOHOSPb(OAc)4NCH3NN OSFO COOHN SFO COOHNCH3NPCl3/DMFHCl N SFO COOHNCH3NHCl.X=F,Cl化学制药工艺学13结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料 的一条简便合成路线: N SFO COOBF2 OH -/ H+.HClNCH3NN SFO COOHNCH3NHBF4FFNO COOC2H5SFFNO COOBF2SNHCH3N在甲哌化前，以在甲哌化前，以HBF4作配合剂，与三环酯形成有机配合物，使作配合剂，与三环酯形成有机配合
8、物，使7 位上氧原子的位上氧原子的p电子跃迁到硼的空轨道上，然后通过共轭效应，活 化了电子跃迁到硼的空轨道上，然后通过共轭效应，活 化了10位上的氟原子。使有利于位上的氟原子。使有利于N-甲基哌嗪上的氮原子对甲基哌嗪上的氮原子对10位碳 原子上的亲核进攻，而抑制对位碳 原子上的亲核进攻，而抑制对9位碳原子上的亲核进攻。位碳原子上的亲核进攻。化学制药工艺学14FFNOCSOOBF2NHCH3NFFNOCSOOBF2NHCH3N+-N SFO C OONCH3NBF2机理机理化学制药工艺学15途径二：先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环 的合成路线F FFFCOOH+ SOCl2 F FFFCO
9、Cl C2H5OH，MgCH2(COC2H5)2F FFFCOCH(COOC2H5)2(1)H2O，H+(2)TsOHF FFFCOCH2COOC2H5NCH3NF FFCOCH2COOC2H5 (CH3)2NCH(OCH3)2NHCH3N化学制药工艺学16H2NCH2CH2SHF FFCNO COOC2H5H3CCH3NCH3NNCH3NF FFCNHO COOC2H5SHNaH.HClNCH3NN SFO COOHHClN SFO COOC2H5NCH3N本过程由于起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，反应步 骤较长，收率较低，不适合工业化生产。本过程由于起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，反应步 骤较长，
10、收率较低，不适合工业化生产。化学制药工艺学17第三节 主要原辅材料的生产工艺原理及其 过程 一、2,3,4-三氟硝基苯的制备 以2,6-二氯苯胺为原料，经Schiemann反应制得 2,6-二氯氟苯，再经硝化、氟化反应制得2,3,4- 三氟硝基苯。1. 2,6-二氯氟苯的制备二氯氟苯的制备NH2 ClCl1. NaNO2/HCl 2. HBF4N2+BF4 ClClF ClCl+ N2 + BF3_化学制药工艺学182,6-二氯氟苯的简易工艺流程图:重氮盐不稳定重氮盐不稳定, 控温在控温在-5左右左右2,6-二氯苯重氮氟硼 酸盐的热分解必须在 无水条件下进行二氯苯重氮氟硼 酸盐的热分解必须在
11、无水条件下进行化学制药工艺学192,6-二氯苯重氮氟硼酸盐(10-39)的热分解必须在无水条件下 进行，否则会分解为酚类(10-40)和树脂状物。化学制药工艺学20重氮化反应重氮化反应-5，1 h过滤过滤工艺流程框图2,6-二氯苯胺盐酸 二氯苯胺盐酸40%的的HBF4置换反应置换反应 1 h冷水 乙醇冷水 乙醇2,6-二氯苯重 氮氟硼酸盐二氯苯重 氮氟硼酸盐NaNO2滤液滤液热分解反应热分解反应2,6-二氯氟苯粗品二氯氟苯粗品常压蒸馏常压蒸馏2,6-二氯氟苯二氯氟苯废渣废渣化学制药工艺学212. 2,3,4-三氟硝基苯的制备F ClClNO2DMSOKFF FFNO2HNO3H2SO4F Cl
12、Cl2,6-二氯氟苯经混酸硝化制得二氯氟苯经混酸硝化制得2,4-二氯二氯-3-氟硝基 苯，再经氟化制得氟硝基 苯，再经氟化制得2,3,4-三氟硝基苯。三氟硝基苯。化学制药工艺学22三氟硝基苯简易工艺流程图硝化反应的温度可控制在硝化反应的温度可控制在 90左右，温度太高将导致 二硝化物增加。此外，反应 时间也不宜过长，否则也会 使副产物增加。左右，温度太高将导致 二硝化物增加。此外，反应 时间也不宜过长，否则也会 使副产物增加。化学制药工艺学23二、原甲酸三乙酯的制备：1. 工艺原理 乙醇钠和氯仿加热，生成原甲酸三乙酯。3C2H5ONa + CHCl3CH(OC2H5)3 + 3NaCl化学制药
13、工艺学24反应机理：COC2H5OC2H5OC2H5OC2H5OC2H5HCHCClClCl+ C2H5O快+ C2H5OHClClClC_慢+ Cl ClClClC CClCl-_化学制药工艺学25原甲酸三乙酯的简易工艺流程图1-反应釜；反应釜；2-冷凝器；冷凝器；3-过滤器；过滤器；4-浓缩釜；浓缩釜；5-接收罐；接收罐；6-精馏塔；精馏塔；7-馏分收集器馏分收集器化学制药工艺学26三、丙二酸二乙酯的制备1. 工艺原理 以氯乙酸为原料制备氯乙酸钠，再经氰化得 氰基乙酸钠，后者碱性水解得丙二酸钠，再经 乙醇酯化即得丙二酸二乙酯。ClCH2COOH Na2CO3ClCH2COONa CNCH2
14、COONa NaCNNaOHCH2(COONa)2C2H5OH H2SO4CH2COCH2CH3CH3CH2OCOO化学制药工艺学27丙二酸二乙酯的简易工艺流程图严格控制碳酸钠饱 和溶液的加入速度， 并充分搅拌，否则 会造成“冲料”严格控制碳酸钠饱 和溶液的加入速度， 并充分搅拌，否则 会造成“冲料”控制浓硫酸的滴加速度， 以免温度过高使产物分 解，导致收率下降控制浓硫酸的滴加速度， 以免温度过高使产物分 解，导致收率下降化学制药工艺学28四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备1. 工艺原理 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)是由原甲酸 三乙酯、丙二酸二乙酯和乙酸酐在无水氯化锌 催化下反应而得。化学
15、制药工艺学29EMME的简易工艺流程图化学制药工艺学30第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程一、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯的制备 1. 工艺原理 2,3,4-三氟硝基苯(10-29)与2-巯基乙醇缩合即 得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(10-30)。NO2 FFFSCH2CH2OHNO2FF+ HSCH2CH2OH+ HF化学制药工艺学311-反应釜；反应釜；2-蒸馏釜；蒸馏釜；3-冷凝器；冷凝器；4-油水分离器；油水分离器；5-蒸馏釜蒸馏釜为了获得邻位取代产物，反应需在低温下进行，此 外，反应时间也要适中，以减少副产物的生成为了获得邻位取代产物，反应需在低温下
16、进行，此 外，反应时间也要适中，以减少副产物的生成NO2 FFFSCH2CH2OHNO2FF+FNO2FHOCH2CH2S HSCH2CH2OH化学制药工艺学32展开前展开后展开前展开后化学制药工艺学33二、3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺的制备1. 工艺原理 将硝基还原成氨基，主要采用铁粉还原法SCH2CH2OHNO2FF4+ 9 Fe + 4 H2O4+ 3 Fe3O4 SCH2CH2OHNH2FF化学制药工艺学341-反应釜；反应釜；2-过滤器；过滤器；3-蒸馏釜；蒸馏釜；4-冷凝器；冷凝器；5-油水分离器；油水分离器；6-蒸馏釜蒸馏釜简易工艺流程图简易工艺流程图订正：氯化订正：氯化铵铵化学制药工艺学35水、乙醇 氯化铵 铁粉 少量稀盐酸水、乙醇 氯化铵 铁粉 少量稀盐酸搅拌、升温至搅拌、升温至40分批加入巯基硝基苯粗品分批加入巯基硝基苯粗品还原反应还原反应 40 45，2 h 乙醇乙醇过滤过滤滤液洗液废渣滤液洗液废渣减压蒸馏减压蒸馏乙醇氯仿乙醇氯仿萃取三次萃取三次萃取液无水硫酸钠萃取液无水硫酸钠
