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1、中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack ，TIA) 是最常见 的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近 70%的患者为缺血性脑卒中。最新数 据显示，我国缺血性脑卒中年复发率高达 17.7%。有效的二级预防是减少复发 和死亡的重要手段。撰写组通过复习相关研究证据，结合中国国情和临床现状， 征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了中国缺血性脑卒中和短暂性 脑缺血发作二级预防指南 2014 ，以期为神经科医生提供针对缺血性脑卒中和 TIA 合理、科学的二级预防治疗策略，从而减少我国缺血性脑卒中及 TIA 患者 的
2、死亡率、复发率和致残率。 危险因素控制脑血管病的危险因素包括可预防和不可预防两类，应积极控制可预防的危 险因素，减少脑血管病的发生或复发。相关危险因素可参考以往脑卒中一级预 防指南及二级预防指南。本文重点介绍循证医学证据充分、关注度高且可以进 行干预的危险因素。 一、高血压高血压是脑卒中和 TIA 最重要的危险因素。在近期发生过缺血性脑卒中的 患者中，高血压的诊断率高达 70%。目前我国约有 3.25 亿高血压患者，但高血 压的知晓率、治疗率及控制率均较低(分别为 42.6%、34.1%和 9.3%)。第 1 个证实脑卒中二级预防降压治疗有效性的随机对照试验(randomized contro
3、lled trial, RCT)是我国开展的脑卒中后降压治疗研究(Poststroke Antihypertensive Treatment Study, PATS)，该研究入选 5 665 例近期发生 TIA 或 小脑卒中(包括出血性和缺血性)的患者，完全随机法分为吲达帕胺组和安慰剂 组，平均随访 24 个月，结果显示吲达帕胺组的再发脑卒中率显著低于安慰剂组 (30.9%与 44.1%),脑卒中复发的相对风险降低 30%，提示对于我国以高钠型为主 的高血压人群，利尿剂有显著预防脑卒中复发的作用。随后进行的早期培哚普 利预防脑卒中复发研究(Perindopril Protection Agai
4、nst Recurrent Stroke Study, PROGRESS)再次证实控制血压在脑卒中二级预防中的有效性。2009 年的一项 荟萃分析证实了降压治疗可以显著降低脑卒中和 TIA 的再发风险，且收缩压降低越多，降低脑卒中复发风险的效果越显著。目前，国际指南多推荐缺血性脑 卒中或 TIA 患者的降压目标为140/90 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)。但对于不 同病因的缺血性脑卒中或 TIA 患者，降压的目标值确定尚缺乏依据。皮质下小 脑卒中的二级预防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3) 研究 入组了
5、 3 020 例腔隙性梗死患者，随机(非盲法)分为目标收缩压130 mmHg 与 130149 mmHg 两组，尽管两组间的脑卒中年复发风险差异无统计学意义，但 收缩压130 mmHg 组患者的脑出血比例大幅减少，且两组间严重低血压的比例 差异无统计学意义。安全性相似，提示对可能为小血管病病因的皮质下小梗死， 控制收缩压130 mmHg 可能更为适宜。支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄 患者卒中复发(Stenting versus Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Sten
6、osis，SAMMPRIS)研究中，对伴有症状性颅 内动脉狭窄的缺血性脑卒中或 TIA 患者，无论颅内动脉支架治疗组和单纯强化 内科治疗组均给予了强化降压治疗使收缩压降至 140 mmHg 以下，单纯强化内 科治疗组显示了更好的治疗效果。但对于由颅内外动脉狭窄造成的低血流动力 学原因导致的急性缺血性脑卒中或 TIA ，早期降压可能会加重脑灌注不足并引 发脑卒中加重或脑卒中再发，但缺乏相关的临床研究证据。目前缺血性脑卒中或 TIA 急性期降压时机尚不明确，最新公布的中国急性 缺血性脑卒中降压研究(the China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic
7、 Stroke, CATIS)探讨了发病 48 h 内的缺血性脑卒中急性期(入院 24 h 后)接受强化降压治 疗，对 14 d 内或出院时以及 3 个月的死亡率和严重残疾预后的影响，结果表明 急性期强化降压组并无显著获益。尽管小血管病组表现出获益的趋势，但总体 结果差异无统计学意义。这一研究提示在缺血性脑卒中急性期降压可能是安全 的，是否有部分患者可以从急性期降压中获益，尚需更多的研究进一步证实。 降压治疗减少脑卒中发病风险的获益主要来自降压本身，常用的各类降压 药物都可以作为控制脑卒中患者血压的治疗选择，应结合脑卒中领域的 RCT 研 究证据、不同降压药物的药理特征以及患者的个体情况恰当地
8、选择降压药物。 多数脑卒中患者需要降压药物的联合使用，应结合药物机制和患者的耐受性及 经济状况和愿望，恰当组合或选择新型的复方制剂。推荐意见：(1)既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或 TIA 患者，发病数天后如果收缩压140 mmHg 或舒张压90 mmHg ，应启动降压治疗(级推荐，A 级证据)；对于血压140/90 mmHg 的患者，其降压获益并不明确(级推荐，B 级证据)。(2)既往有高血压病史且长期接受降压药物治疗的缺血性脑卒中或 TIA 患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗(级推荐，A 级证 据)。(3)由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率 70%99%) 导致的缺血
9、性脑卒 中或 TIA 患者，推荐收缩压降至 140 mmHg 以下，舒张压降至 90 mmHg 以下 (级推荐，B 级证据)。由于低血流动力学原因导致的脑卒中或 TIA 患者，应 权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响(级推荐，D 级证据)。(4)降 压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中 的特点和患者 3 方面因素(级推荐，B 级证据)。 二、脂代谢异常胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或 TIA 复发的重要因素。降低胆固醇水平 可以减少缺血性脑卒中或 TIA 的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预防脑卒 中(Stroke Prevention by Aggre
10、ssive Reduction in Cholesterol Levels ，SPARCL)研 究是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或 TIA 二级预防的 RCT ，其结果 显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日 80 mg)5 年可使脑卒中的相对风险降低 16%。SPARCL 研究的亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆 固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有 获益。2013 年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或 TIA 在ACC/AHA 降低 成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南中被划归“动脉粥样硬化性心血管疾病 (atherosclerotic c
11、ardiovascular disease, ASCVD)“ 范畴。他汀类药物降胆固醇治疗 的目标被进一步提升为降低 ASCVD 风险(ASCVD 包括：动脉粥样硬化相关的 缺血性脑卒中或 TIA ，急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心 绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建或动脉粥样硬化性外周动脉疾病)，他汀类 药物也成为了 ASCVD 二级预防的基础治疗方案之一。由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)目标值为干预靶点的大型 RCT 研究数据，因此，对于缺血性脑卒中或 TIA 二级预防的患者，并不能对 LDLC 治疗目标值做出明确的推荐。因此，目前对于缺血性脑卒中或 TIA 患
12、者 他汀类药物治疗的推荐基于其降低 LDLC 的强度而非目标值。正在进行的“Treat Stroke to Target, TST“研究旨在评估不同他汀类药物治疗目标值的获益， 该研究将为 LDLC 治疗目标值提供直接的证据。综合我国国情和国际指南建 议，推荐他汀类药物治疗的强度分为高强度(LDLC 降低50%)和中等强度 (LDLC 降低 30%50%)。在实际工作中，LDLC 的目标值仍然是临床医生评 估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建议将 LDLC1.8 mmol/L(70 mg/dl)作为评估降低胆固醇治疗的参考目标值。但此目标值缺乏充分证据，不 宜作为治疗评价的唯一标准。由于
13、动脉粥样硬化源性缺血性脑卒中或 TIA 患者的他汀类药物治疗获益明 确，因此，无论患者是否伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他类型的 ASCVD，也无论其 LDLC 的基线高低，原则上均需要在生活方式干预的基础 上，根据患者的个体情况，启动他汀类药物治疗。 总体上，长期使用他汀类药物是安全的。虽然 SPARCL 研究提示，他汀 类药物可以显著减少缺血性脑卒中的复发，但是有出血性脑卒中史且正在服用 他汀类药物的患者，再次出血的比例增加，因此脑出血患者的他汀类药物治疗 是否应该使用一直存在争议。有研究显示，脑出血后使用他汀类药物治疗与未 使用他汀类药物或脑出血后停用他汀类药物治疗的患者相比较，可以增
14、加良好 预后的比例，尽管这些研究结果提示脑出血后短期使用他汀类药物治疗安全， 且可改善临床预后，但仍应该谨慎权衡他汀类药物的使用风险和获益，实行个 体化使用。他汀类药物引起的肝酶异常通常为一过性的，停药或减量后多可恢 复。对于有肾功能损害的患者，应恰当选择他汀类药物的剂量。推荐意见：(1)对于非心源性缺血性脑卒中或 TIA 患者，无论是否伴有其他 动脉粥样硬化证据，推荐予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管 事件的风险(级推荐，A 级证据) 。有证据表明，当 LDLC 下降50%或 LDL1.8 mmol/L(70 mg/dl)时，二级预防更为有效(级推荐，B 级证据)。(2) 对 于
15、 LDLC2.6 mmol/L(100 mg/dl) 的非心源性缺血性脑卒中或 TIA 患者，推荐强 化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件风险(级推荐，A 级证据)；对 于 LDLC2.6 mmol/L(100 mg/dl)的缺血性脑卒中/TIA 患者，目前尚缺乏证据， 推荐强化他汀类药物治疗(级推荐，C 级证据)。(3)由颅内大动脉粥样硬化性 狭窄(狭窄率 70%99%)导致的缺血性脑卒中或 TIA 患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件风险，推荐目标值为 LDLC1.8 mmol/L(70 mg/dl；级推荐，B 级证据) 。颅外大动脉狭窄导致的缺血性脑卒中 或 T
16、IA 患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件(级 推荐，B 级证据)。(4)长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。有脑出血病史 的非心源性缺血性脑卒中或 TIA 患者应权衡风险和获益合理使用(级推荐，B 级证据)。(5)他汀类药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他影响因素， 或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察(参考：肝酶超过 3 倍 正常值上限，肌酶超过 5 倍正常值上限，应停药观察)；老年人或合并严重脏器 功能不全的患者，初始剂量不宜过大(级推荐，B 级证据)。 三、糖代谢异常和糖尿病在缺血性脑卒中患者中，60%70%存在糖代谢异常或糖尿病。我国缺血 性脑卒中住院患者糖尿病的患病率高达 45.8%，糖尿病前期包括空腹血糖受损 (impaired fasting glucose，IFG)和( 或) 糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT) 的患病率为 23.9%，其中餐后高血糖是主要类型。同
