“超适应症用药”是与非

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1、“超适应症用药”是与非 日期：2012 年 12 月 3 日 版次：AA26 版名：公益周刊 企业公民 稿源：南方都市报多年来超适应症用药一直屡禁不止，背后除了有经济利益的直接驱动，也有许多令医学界进退两难 的伦理困境。在医药界，“试药”的不仅是“小白鼠”。“拜瑞妥”治疗静脉血栓事件，使“超适应症用药”的医疗内幕在中国被掀开。虽然这早 是医药行业“公开的秘密”，在国际上，罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头都曾因超适应症用 药被开出过巨额罚单，但在中国，至今未有一起同类案例被罚。“仁慈”的中国政策环境， 能否换来国际医药巨头主动的社会责任承担？谁也没有想到，有关“超适应症用药”的内幕会以这样的方式被踢爆

2、。5月，同济大学附属东方医院心血管外科主任张强率先在微博上发出质疑：“拜瑞 妥在欧美仅限于房颤或关节置换术的血栓预防，为何近年来中国出现了大量拜瑞妥用于 静脉血栓治疗的情况？”张强素有“Sm ile医生”之称，在全国各地的医生博客中，其网站的点击量一直名列 前茅，每天均超过4000人次，在网络上拥有大批粉丝。此番开炮，让拜瑞妥的母公司、国 际制药巨头拜耳顿时陷入了舆论漩涡、猝不及防。一家头顶光环的制药巨鳄罕见地在中国受到了商业伦理的拷问。一个生僻的医学概念 “超适应症”也开始走进公众视野。以身试药在中国的医疗市场，超适应症用药是业内公开的秘密，想要找出蛛丝马迹并不困难。 一旦深入求证，一个隐秘

3、的群体随之浮出水面 试药志愿者。26岁的刘帅坐在广州市某三甲医院心理科的诊疗室里，身上的白大褂说明了他的身份。 一年前，他只是一名医学院学生，多次成功应征为试药员。“试药员”的称谓听上去带着 几分惊悚，但在医学院里招募健康大学生参与人体实验却稀松平常。那些具备药理知识的 年轻人往往对科学实验持开放态度，而一笔不菲的报酬也具有诱惑力。根据采血时间、试 验目的以及不良反应程度的不同，受试者每次均能获得数百元至数千元不等的经济补偿， 遇上需要留院观察的情况，则食宿全包。刘帅曾先后数次参与过人体试验体检、服药、抽血、报告。多数时候，试验过 程都风平浪静、温和无比。但有一次，因服药过量，刘帅出现了严重的

4、不良反应，霎那间 天旋地转，头昏眼花，躺在床上久久说不出话来。虽然风险较高，但刘帅却有自己的看法。 “如果没有试药员的牺牲精神，如何能推动医学的进步和发展？”现在，全世界几乎所有的新药上市都必须经过临床这一关。据统计，国外每个新药的 平均开发费用大约为12亿美元，其中70%以上的费用都用在了临床试验上。值得一提的是， 临床实验包括四个阶段，除了第四期外，前三期都必须在新药上市前完成。每一期都有对 受试人群数量和种类的规定。比如，一期以2030名健康志愿者为主，二期以患病人群为 样本，到了第三期时，试验病例必须扩大到上千例。 在美国，许多治疗药物常常为找不到足够的人群参与临床研究而发愁。但在中国

5、却不 成问题。高额报酬能吸引健康志愿者，大量陷入绝望的重症患者也因为无药可治，愿意放 手一搏，心甘情愿成为欧美制药企业的试验品。另一方面，与试药相对的则是高昂的时间成本。通常一个新药仅能享有20年的专利保 护期，从申请专利到临床实验再到成功上市至少需要812年，也就是说新药的专利期实 际上平均不到10年。中国是全球最大的仿制药市场市面上有超过九成的药物均为仿 制药，一旦专利到期，研发企业将面临严重的业务困难。所有欧美药物想要在中国上市， 亦必须在亚洲人群中重做试验，这意味着又将有25年的时间被消耗掉。也正因如此，制药巨鳄们想要依靠专利优势捞金，唯有与时间赛跑。通过提前上市， 进行“超适应症推广

6、”便是一个屡试不爽的独门秘笈。由“拜瑞妥”引发的“口水战”张强是清楚这一点的。近年，他专注于疑难杂症，已鲜少过问医药行业的事。只是这 一回，拜瑞妥撞到了枪口上。在网站和门诊过程中，络绎不绝的病人纷纷向他求教，到底 治疗血管类的静脉血栓药物是用华法林还是拜瑞妥。“这刚好是我的专业，对方又是知名 的大公司。”张强一下来了兴趣。华法林是一款经典的抗凝药物，在临床治疗上已有近60年历史。拜瑞妥则是制药巨头 拜耳和强生联合开发的一款血液稀释剂，学名利伐沙班。该药2008年10月在加拿大和欧 盟获批上市，2009年下半年才正式进入中国。有资料显示，拜瑞妥曾于2011年12月拿到 欧洲监管机构发出的用于治疗

7、深静脉血栓(D V T )的批准。拜耳在今年5月给媒体的一份 声明中也称，目前全球共46个国家批准了D V T这一适应症。不过，张强在询问了国外同行并查询了相关资料后，并没有发现拜瑞妥有明确的关于 D V T的治疗指征。实际上，直到今年11月，美国食品和药品管理局(FD A )才同意扩大 拜瑞妥的使用范围，包括治疗下肢深静脉血栓形成(D V T )或肺栓塞(PE )以减少初始治疗 后复发性D V T和PE的风险。而在中国，拜瑞妥获得合法批文的适应症，仅包括用于髋、 膝关节置换术过程中患者血栓的预防，并未包括非骨科类的治疗。有血管类病人向张强反映，其目前服用的拜瑞妥是自掏腰包购买的。这一说法证实

8、了 张强的判断拜瑞妥有重大的“超适应症推广”嫌疑。因为按照惯例，所有未获批准 的药物在试验阶段只能以“免费赠药”的方式提供给患者。业内人士指出，拜瑞妥的确是近年来抗凝药物领域的一个“重磅炸弹”。与华法林相 比，拜瑞妥“无需凝血监测、无需调整剂量，不受食物影响，且出血安全性上也高于华法 林0 .4%”，拥有广阔的前景。对此，张强并不予否认。 但两款药物在价格上却有着天壤之别。单片华法林的售价仅为0 .29元，而单片拜瑞 妥的售价则高达100元，足足相差了300倍。“这就好比一个是中国的安全带，一个是英 国的安全带，中国安全带的折弯率是3%，英国的是2%，但价格相差了几百倍，你说老百姓 会选哪一个

9、？”然而，账本到了医药公司那里，就是另一种算法。“治疗领域与预防用药领域的利润 差别很大。”张强指出，如果仅作为骨科预防用药，2周就是一个疗程，但是一旦在血管 外科中用作治疗用药，一个疗程至少6个月，有的心血管疾病还需终身服药。“增加一个 D V T适应症意味着销售市场将成几十倍地增长。”也有网友向其透露：“2011年拜瑞妥 销售1亿，其中有40%的收入就来自超适应症D V T的推广。”对张强的指控，拜耳医药公共关系部高级经理林彦向媒体表态：“拜瑞妥已经完成了 在中国的三期临床试验，并且获得生产国的批准，现在只等待审批结果。公司方面是严格 遵守中国的法律法规，明文禁止超适应症的市场推广活动的。

10、但是医生获知信息的渠道很 多，国外已经获批的适应症，国内医生很快就知道了。”“言下之意是把责任推给了医生。”对此，张强很是气愤，“难道拜耳对大量超适应 症(非骨科)用药至今一无所知吗？公司就没有供货信息可查？如果没有公司在相关科室铺 药，医生又如何能开出药品？”此后，张强没有继续更新微博，也拒绝再透露更多细节。“我不想再让更多医生难堪 了，有些人连具体的名字都有，都是很大的主任。大家都是同行，也不容易。”他只希望 能借此机会给拜耳公司一个警告。“中国给它的环境是宽松的，不是一般的宽松，是非常 的宽松。在这种情况下，作为一个国际公司应该有一定的社会责任，应该做一个榜样。”隐蔽的营销“杂技”国际上

11、，罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头都曾因超适应症用药被开出过巨额罚单。2009 年，辉瑞擅自推广伐地考昔等四款药品的非适应症“疗效”，被罚了23亿美元；同年，礼 来也因为非法推广精神药物“再普乐”的超适应症，被罚了14.2亿美元。与之相比，中国 至今未有一起因超适应症用药被罚的案例，可谓相当“仁慈”。而一部反映1997年后美国医药行业的商业模式的电影爱情与灵药，则再现了15 年前辉瑞公司内部员工培训的场景。身着职业套装的培训主管义正词严地对台下众多新学 员道：“说明书外使用药物虽有益处，但FD A并不认同。但若你能提议这种做法，将大量 提升你的销售额。比如，处方药郁乐复在医理上只可医治抑郁，但说明书

12、外的用途则有酗 酒、暴食症、经前综合征、抽烟、社交恐惧。你们的职责便是分享科技、拯救生命！”如今的制药巨鳄们经过多年的“进化”，早已淘汰了明目张胆的营销方法。医药公司 的销售“杂技”演绎得更加不动声色、炉火纯青。 以召开学术会议的名义对医生们进行培训，推广药品的疗效，是业内广为人知的办法。 一些医生与药厂借此形成了千丝万缕的利益勾连，有的甚至直接成为了某种药品的代言人。一名不愿透露姓名的医药代表就曾在一个大型医学会议上，亲眼见证某位心内科主任 的巨幅海报被医药公司挂满了整个大厅，就像欢迎前来走穴的娱乐明星。会上，该主任对 某款药物完全不吝溢美之辞，所有的演讲内容均是医药公司事前安排好的，带着明

13、显的倾 向性。不过，涉及“超适应症”的敏感信息并不会在这样的场合被公开提及。通常，只有 私下进行同行业务交流，或者召开更小型的分享会时，这些关系匪浅的专家才会将自己 “超适应症用药”的某些“成功”经验和盘托出。借医生之口，往往能洗刷掉药厂的嫌疑。另一方面，资助医生进行相关研究，鼓励其撰写某款药物“超适应症”相关文章，也 是一种行之有效的营销手段。王月红在某外资药企医学部任职。她的主要工作之一便是为 医生提供各种学术上的便利。为免曝光，王与记者的见面地点选在了一家隐秘的咖啡馆。 据王介绍，医学部的作用便是利用公司资源，为医生源源不断地提供各种文献资料、循证 医学研究结果，以及药物在国外的上市和实

14、际使用情况，以便医生在符合药厂利益的方向 上做出尝试。“我们始终强调自己的角色是被动的。只在医生主动咨询的情况下才会告知， 绝不落下口实。只要对方拿不出足够的证据，就不能说我们在超适应症推广。”进退两难多年来超适应症用药一直屡禁不止，背后除了有经济利益的直接驱动，也有许多令医 学界进退两难的伦理困境。医学是一门实践性很强的科学。20年前，特雷特博士在一个原本用于改善冠心病的新 药临床试验中意外发现了“伟哥”的奇妙作用。当时谁也不会想到，这粒蓝色的小药丸会 成为“20世纪留给21世纪最有价值、最激动人心的遗产”。在临床中“歪打正着”并非孤例。美国医学会会志曾披露，在美国医院，每年约 有40%60

15、%的处方药被用于“未经FD A批准的用途”。这些未经批准的新适应症被美其 名曰为“老药新用”，经过试验甚至最终改变了过去的用途成为了患者福音。例如解热镇 痛百年老药阿司匹林被用于稀释血液，防止血栓形成；抗癌老药丝裂霉素被用于治疗白血 病；抗菌药甲氧卞氨嘧啶用于治疗艾滋病；避孕药雷洛昔芬被用于预防女性骨质疏松；抗 抑郁药物阿托西汀用于治疗儿童多动症都是成功例子。有医生甚至担心，如果完全堵住了“超适应症用药”的口子，将极大地抑制临床实践 的创新。特别是对那些尚无有效药物治疗的罕见病，尝试“老药”可能是唯一的机会。 一些在国外被批准了多重适应症的药品进入中国后，由于高昂的试验成本，只能忍痛 割爱，仅

16、选择部分适应症向国家药监局申报，以求先行上市。等日后药厂提供了足够的临 床研究资料后再申请追加药物适应症。这种迂回的办法造成了说明书的滞后，也带来了时间上的真空。一边是等待救命却无 药可医的病人，一边却是医生最重要的职业操守，孰轻孰重？2010年，上海发生了轰动一时的“眼药门”事件。上海市第一人民医院对116名患者 眼内注射了阿瓦斯汀药物后，有55位患者出现眼部红肿、视力模糊等症状，其中部分患者 几乎失明。阿瓦斯汀是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，进入中国后注册的 适应症为转移性直肠癌。多种证据表明，在治疗老年黄斑变性(A M D )时，阿瓦斯汀也能 显示出良好的效果。如果不使用这种遏制血管内皮生长因子的特效药，黄斑变性会很快发 展为不可逆转的失明。阿瓦斯汀是仅有的几种特效药里，价格最低廉的，在眼科门诊很受 欢迎。事件发生后，阿瓦斯汀被诟病为“超适应症用药”的典型，公众把愤怒的焦点直接 对准了医生。公开的资料却显示，阿瓦斯汀的问题并不出在用药方法本身，而出在了药品制作上。 原