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1、生 物 催 化 不 对 称 合 成 的 发 展专业： 学号： 姓名： 生物催化不对称合成的发展（，）摘要：生物衍生物是一类富手性中心的天然手性源，易于修饰改性，可作为手性配体参与不对称反应，现在生物催化不对称反应已成为何机化学中非常活跃的研究领域。关键词：不对称合成，生物催化，-氨基酸，-羟基酸，氨基葡萄糖衍生物，DNA催化剂不对称合成(Asymmetric Synthesis)，也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。不对称合成生成有旋光性产物的反应。在反应过程中因受分子内或分子外的手性因素的影响，试剂向反应物某对称结构的
2、两侧进攻，进而在形成化学键时表现出不均等，结果得到不等量的立体异构体的混合物，具有旋光活性。不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。1 不对称合成的发展历史自 19 世纪 Fischer 开创不对称合成反应研究领域以来，不对称反应技术得到了迅速的发展。其间可分为四个阶段：（1）手性源的不对称反应；（2）手性助剂的不对称反应；（3）手性试剂的不对称反应；（4）不
3、对称催化反应。传统的不对称合成是在对称的起始反应物中入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。不对称催化合成一般指利用合理设计的手性金属配合物（催化剂量）或生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好， （R）异构体或（S）异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，不对称催化反应（包括化学催化和生物催化反应）已为全世界有机化学家所高度重视，
4、特别是不少化学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。2001 年诺贝尔化学奖就授予在不对称催化氢化、和不对称催化氧化方面做出突出贡献的三位化学家 1。2 生物催化不对称合成的发展2.1 -氨基酸的不对称合成新进展光学活性的 -氨基酸具有重要的生物活性和生理作用，是抗生素等药物、农药及食物配合剂的重要前体。光学活性的 -氨基酸还可以作为手性诱导剂应用于不对称合成中。它也是合成一系列肽的重要前体。-氨基酸的不对称合成因此成为化学界研究和关注的焦点之一。随着人们对药物研究的发展，光学活性药物已成为国际制药企业开发研究的热点与重点。作为重要药物及药物中间体的 一氨基酸必将继续成为人
5、们研究的热点之一。而不同构型的 -氨基酸具有不同甚至相反的生理活性。所以 一氨基酸的不对称合成获得光活性 -氨基酸显得尤为重要。不对称合成毋氨基酸的方法已非常多。大大丰富了有机合成方法学的内容，同时使得 一氨基酸的不对称合成越来越高效、可行。反应的产率及对映选择性随着新的手性催化剂的出现也越发令人满意。近年来，随着人们环保意识的提高，企图使化学反应及其后处理方便、操作简便，反应催化剂能够回收，尤其是对环境友好的化学反应介质更受人们重视离子液体和超临界 C02 流体具有环境友好及其它特性。基于离子液体和超临界 C02 流体介质的绿色化学备受青睐，这两种介质在不对称合成 一氨基酸方面也已初见成效。
6、我们有理由相信，21 世纪将是包括手性 一氨基酸在内的手性药物大发展的世纪，同时又是新催化剂、新的反应介质、新方法发展的世纪 2。2.2 生物催化不对称合成-羟基酸衍生物手性 -羟基酸及其衍生物是应用化工和有机合成的关键中间体 3。生物催化的不对称合成方法以其绿色环保、简洁高效及高立体选择性已成为一个新兴的研究热点。手性 -羟基酸及其衍生物是许多天然产物和生物活性物质合成的关键中间体。虽然化学不对称合成方法近年来获得了很大进展，可以通过不对称的催化氢化 4和还原反应等方法实现手性 -羟基酸衍生物的合成，但是利用生物体系和酶体系催化的不对称合成方法以其条件温和、环境友好、高化学和立体选择性和操作
7、简便等优点而更为引人注目。生物催化的 -羟基酸衍生物的动力学拆分、去对称化、去消旋化及 -羰基酸还原等都能有效地实现手性阻羟基酸的合成。近 20 年来，生物催化不对称合成 -羟基酸及其衍生物的方法已取得长足的发展，脂肪酶、腈代谢酶及还原酶等在合成手性 -羟基酸衍生物中得到了广泛应用。虽然生物转化反应有着化学不对称合成无法比拟的一些优点，但目前所用的这些生物催化剂一定程度上都受到底物范围的限制，并且立体选择性的高低受底物影响较大。以分子生物学为基础，开发底物范围广泛、高立体选择性生物催化剂将是生物转化不对称合成 -羟基酸衍生物研究的热点方向。2.3 DNA作催化剂：小分子体外不对称催化合成 5以
8、铜配合物插入 DNA 而进行的一系列不对称催化现在已经发展得较为成熟，未来工作应着重于底物的拓展以及更多可用于反应试剂的研究。此催化的局限主要在于底物结构中须有可与铜配位的氮氧结构。若有不具此类结构的底物，则仍需采取传统不对称催化手段，或设法引入此类结构，如在羰基之 碳上引入含氮基团。且现阶段 Michael 加成反应所试验的亲核试剂尚且种类较少，有待于未来的进一步拓宽，尤其若是将 NH3 或其衍生物作为亲核试剂则可能得到 -氨基酮，有机会将其脱杂环并氧化为 -氨基酸，这类物质多具有生物活性，将在包括药物合成与设计的领域中前景光明。现阶段既已明了对催化有利的 DNA 碱基序列，可利用 PCR
9、技术大量合成具有相应序列的 DNA，既然反应已经扩展到克级，若稍加优化可能即可确实进行生产，而免去采取各类复杂手性催化剂的麻烦，其应用值得期待 6。2.4 氨基葡萄糖衍生物配体在不对称合成中的应用进展 7氨基葡萄糖是广泛存在于天然自然界的手性天然产物壳聚糖的降解产物，多手性中心及强的配位能力使之成为制备手性胺基、胺基膦基配体的理想原料。氨基葡萄糖衍生物作为手性配体参与的不对称反应已成为有机化学中非常活跃的研究领域。手性配体在不对称催化中具有重要作用，开发新型高效的手性配体一直是人们研究的热点糖类是一类廉价的手性天然产物，近年来糖类衍生物作为不对称合成的手性配体日益广泛，糖骨架手性配体合成、糖基
10、含膦配体及糖衍生物作为手性助剂在立体选择性合成中的应用已有综述 8910。氨基葡萄糖具有糖类多官能团和多手性中心的优点，易于功能化合成出特定结构的配体，具有潜在的诱导手性能力。不对称反应是有机化学研究的一个热点课题，手性配体及手性催化剂构效关系的研究一直是不对称催化研究的重点。氨基葡萄糖是一类富手性中心的天然手性源，易于修饰改性，以氨基葡萄糖衍生物为手性配体在结构设计上具有很人的调整空间，有望发现高活性、高选择性、底物适用范围广的催化体系。氨基葡萄糖基二芳基膦类配体和亚磷酸酯类配体在烯丙基烷基化反应、Heck 反应、l，4-共轭加成反应中都有很好的不对称诱导性能，有的能达到 99 ee 以上。
11、从催化反应的结果看，要提高立体选择性，改性的配体配体原子要尽可能靠近氨基葡萄糖环，只有这样氨基葡萄糖环上的手性中心对催化反应的诱导效应才高。随着研究的深入，氨基葡萄糖基配体能够催化的不对称反应类型也在日益增多。作为天然手性配体的改性及其在不对称催化反应中的应用研究的广泛开展，有望对自然界酶催化的不对称反应有进一步的认识，对开发新型手性催化剂具有重要的意义。参考文献1 汪秋安，麻秋娟，汤建国. 不对称催化合成技术及其最新进展 M.工业催化.2003,11(5)2 林军，樊会丹，严胜骄. 一氨基酸的不对称合成新进展 M.有机化学.2007,27(8),9259363 Sharma A，Roy S，
12、Goswami D，et a1LettOrgChemJ 2006,3：74l7434 Touati RCmiza T，Jeulin S.et alSynlettJ.2005 ，16：247824825 卢彦，冯凯波.DNA 作催化剂：小分子体外不对称催化合成J.生物学杂志.2015,32(1):86946 Cai Y，Liu X，Hui Y，et a1Catalytic asymmetric bromoamination of ehaleones：highly efficient synthesis of chiral d-bromo-B-amino ke-tone derivativesJAngewandte Chemie.2010，122(35) ：6296 63007 宋沙沙，周宏勇，李小娜，王丽华，李云庆，王家喜.氨基葡萄糖衍生物配体在不对称合成中的应用进展J.有机化学 .2013,10(15):7067168 Cui，P-L；Liu，H-Y；Zhang，D.-N；Wang，C ChinJOrgChemJ2012，32(1)9 Xing，A.-P：Wang,L.-L. J.Mol Cata1J2011，25，1(80)10 Fu，Y-Q ； Tao，J-ZChin.OrgChemJ.2008，28(44)
