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1、1皮质激素在间质性肺疾病中的应用上海市肺科医院呼吸科 李惠萍、皮质激素应用的相关知识1常用皮质激素的种类及特点种类 抗炎等效剂量（mg）常用剂型 起效速度肝内转化 生理需要量（mg）氢化可的松20 针剂 速效 直接发挥作用37.5?泼尼松（强的松）5 片剂 中效 转换成强的松龙7.5甲泼尼龙（甲强龙）4 针剂/片剂 中效 直接发挥作用6?地塞米松 0.75 针剂/片剂 长效 不详 1.125?2体内生理状态的糖皮质激素：氢化可的松 可的松C1 和 C2 之间改成不饱和双键 强的松龙 强的松3激素最小维持量：应该略高于生理需要量，即强的松 7.5mg/d4停用激素后肾上腺皮质功能的恢复时间：与用
2、药的剂量、时间长短和个体2差异有关。腺体功能 恢复时间垂体分泌 ACTH 的功能 3-5 个月肾上腺皮质对 ACTH 起反应的机能 约 6-9 个月，甚至 1-2 年 、间质性肺疾病（ILD ）的分类：有多种方法1、根据病因明确与否可分为：ILD(interstitial lung diseases)IIP/ DPLD 已知原因的 ILD (idiopathic interstitial pneumonia/ （Ca/TB/尘肺/drug/胶元血管病)diffuse parenchymal lung disease)IPF /UIP AIP DIP RBILD (idiopathic pulm
3、onary fibrosis/ NSIP LIP COP(BOOP) usual2、根据 IIP 的病理改 变特点和 对治疗的反应分为三类：1) 第一类为对治疗反应好的, 如 COP、LIP 等；2) 第二类为对治疗反应效果不定的，如 DIP、RBILD、NSIP、AIP 等；3) 第三类为对治疗反应很差的，如 UIP。 、各种类型的 ILD 的治疗原则无论何种病因所致的 ILD，治疗原则主要包括以下几方面：1. 病因治疗：因病因不同而有差异2. 皮质激素治疗：视其对激素的反应而调整剂量、疗程等3. 细胞毒药物的应用：根据病因、对激素的反应、机体的耐受性等多重因素来选3择4. 抗纤维化治疗：根
4、据病理类型、纤维化的程度和对药物的敏感性选择用药5. 对症、支持治疗等：根据不同的病情和需要选择，如机械通气、 预防和抗感染治疗、营养支持等四、几种主要类型 ILD 皮质激素应用的体会1. 急性间质性肺炎（AIP）： 1) 早期：尽可能在发病 24 小时内应用；或在考虑 AIP 可能性大时尽早使用。在早期病变的渗出期疗效最佳。可以通过降低肺毛细血管通透性，减少肺泡内及间质的液体和细胞成分的渗出；稳定溶酶体膜，减少中性粒细胞等多核细胞释放溶酶体及其他炎性介质，减轻肺组织损伤；以及抗氧化、抗毒素等作用，对肺组织起到一定的保护作用，减少后期发生肺纤维化的机率。但在增生期和纤维化期则疗效甚微。2) 中
5、等大剂量：甲强龙起始剂量通常为 120 320mg/d (25mg/kg/d)，分 2 4 次静脉给药，3 7 天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙 1 000 2 000mg/d (20-30mg/kg), 分 2 4 次静脉给药，3 天后减量3) 逐步减量，较长疗程：获得疗效后甲强龙逐步减量，通常每 3 日减少40mg/d，减量至 40-80mg/d 后改为甲强龙片剂 32mg40mg/d 或强的松40mg60mg/d（1mg/kg/d）口服， 3-4 周后口服激素逐步减量，通常是每月减 5mg/d，低剂量维持至少 1 年以上 4) 保持随访，及时调整诊治方案：在激素减量的过程中，有时
6、可能会出现反复，重者可能再次出现 AIP 的过程， 轻者病灶有所增多。复发的原因多种多样：激素减量过快、机体抵抗力下降容易感染、疲劳、 营养不佳等均可诱发病情再次加重。保持随访可以早期发现复发的苗头，及时处理，控4制病情的进一步发展，避免严重的复发5) 保持警觉，尽可能寻找可能的病因：一旦找到病因，应及时调整诊断和治疗方案。因为部分既往已有基础疾病的患者，因为忽略了平时的症状，就诊时以 AIP 为首发表现，而当时往往由于病情重笃而影响了基础病的相关检查，因而初步诊断为 AIP。6) 诊断中最大的问题：与 ARDS 的鉴别问题7) 治疗中最大的问题：救治成功率低/激素应用的 问题/ 综合治疗措施
7、2. SARS 中的 应用：SARS 合并急性呼吸衰竭时，临床表现同 AIP/ARDS。可以说是一种 SARS病毒导致的 AIP。由于目前尚未找到有效的抗病毒药物，其治疗同 AIP/ARDS。我院诊治的 1 例 SARS 完全是按照 ARDS 的治疗原 则进行的，治疗 1 月完全恢复。皮质激素在 SARS 中的作用与 AIP/ARDS 一样，主要起到抗炎、保护肺泡毛细血管内皮以减少肺泡内渗出、抗毒素、抑制过强的免疫反应等作用。是阻止肺内渗出的快速进展，促进肺内病灶及时吸收，防止后期的纤维化形成的主要贡献者。尤其在无针对病原体的特效药物的情况下，在 SARS 的治疗中起到关键的作用。 成功使用激
8、素的要点：以最低的副作用达到最好的疗效 1) 早期：肺内病灶 48 小时内扩展明显、持续发热 3 日不退2) 适量：根据体重、病变程度、范 围等个体化调节，通常成人甲基 强的松龙80-320mg/d3) 剂量由大到小逐步减量：起始大剂量，有效后及时、逐步减量4) 规律使用：不可随意停药或无规则减量55) 先静脉后口服：先静脉给药、病灶明显吸收后及时改为口服 6) 激素副作用的预防用药： 抗生素、胃黏膜保护剂、7) 结核预防药、抗真菌药物、 针对个体进行的其他必要预防措施激素使用中常见的问题及对策 1) 未严格掌握适应证，滥用激素2) 两个极端：剂量过大，时间过长，造成 严重的激素副作用剂量过小
9、，时间太短，随意停 药，过早减量，病情控制不佳、反复等对策：1) 严格掌握适应证2) 个体化调节激素用量及疗程3) 预防性用药，防治并发症的发生3. UIP 中的应用：因为 UIP 患者一旦诊断，往往已经形成明显的蜂窝肺，纤维化已经十分严重，而肺泡的炎症所占比例很少，因此皮质激素的总体疗效十分有限。我院 1990 至2003 年收治的 43 例 UIP 患者，治疗总有效率仅为 40%。治疗原则：按照 ATS 2000 年发表的对 IPF 的国际共识所推荐的治疗方案1) 小剂量激素加细胞毒药物用于可能有效的病例（详见 IPF 治疗进展部分）2) 辅助抗纤维化治疗3) 疗程多数维持终身治疗中最大的
10、问题：常因为感染等因素导致病情急性加重，表现为 AIP，治疗效果极差。因而引申出 UIP 是否需要激素治疗的问题。往往初次治疗尚可见到6一定的疗效，但急性加重后疗效甚微4. 其他对激素反应好的 IIP 的应用：DIP、RBILD、COP（BOOP）对皮质激素治疗反应很好；COP 晚期伴有明显纤维化，激素治疗需要较长的 疗程，也可以逐 渐吸收。 NSIP、LIP 对皮质激素的反应通常也很好，但有一定个体差异。LIP 治疗以皮质激素 为主，合用 细胞毒药物，疗程较长。 NSIP 治疗效果差 别较大，原因有多方面：1) NSIP 病理上分 为 3 种 类型：富细胞型、 纤维化型和混合型。除了富细胞型
11、之外，其他两种类型因为有着较为严重的胶原纤维沉积，激素治疗效果欠佳。2) 由于活检取材的局限性，某些 UIP 患者由于病灶分布的不均匀，可能取到病变较轻的部位，病理诊断为 NSIP，但实质上是 UIP，因此疗效不好。3) 由于某些并发症或伴发疾病，限制了激素的足量、足程应用。如合并感染、糖尿病等因素。总之，上述这些对激素反应较好的 IIP 使用激素的共同原则如下：1) 起始剂量：根据病灶的性质和范围以及病情的轻重，起始剂量范围多在13mg/kg/d（通常为 80120mg/d），1014 天复查胸片、胸部 CT，病灶明显吸收改为甲强龙片剂 3240mg/d 或强的松 4060mg/d。2) 每
12、月随访，逐渐减量：通常每月减量甲强龙片 4mg, 强的松 5mg，直至病灶完全吸收。3) 个体化疗程：何时停药、是否继续低剂量维持等需根据个体情况而定。 5. 胶元血管系统疾病肺间质浸润的应用1) 总体激素治疗效果好。但通常需要的剂量相对较大、疗程较长2) 急性加重的病人治疗效果差，但应及时予以激素冲击疗法，也许还有挽救的希望73) 同时应合并其他解热镇痛和抗风湿的药物，如芬必得 0.3 Bid 口服等4) 激素副作用的预防措施同前6. 外源性过敏性肺泡炎的应用：对激素治疗反应好，但应同时尽可能针对过敏原进行处理，效果更佳。如一例肺结核合并饲鸽者肺的患者，应抗痨和激素治疗同时应用，疗效显著，同
13、 时又可降低激素的风险。五 结节病治疗中的应用我院诊治了数百例的结节病人，有活检资料的 200 余例。治疗上基本形成一套有效的方案。总体上应用的体会是：1) 皮质激素目前仍然是结节病治疗的主要用药，疗效肯定2) 治疗的适应症：肺外结节病需要治疗；肺内结节病：出现呼吸系统症状者、肺功能受损者、肺内病灶浸润者（II 期以上的病例）3) 诊断中最大问题：结节病与结核病鉴别问题。在鉴别不清的情况下，激素加抗痨保险系数最大4) 治疗方法：原则是个体化。我们的经验是符合适应症的患者分两步进行治疗：第一步静脉给予甲强龙，80-160mg/d, 10-14d；第二步改为强的松40mg/d, 或甲 强龙 32m
14、g/d，口服。保持随访，每月复查胸片，2-3 月复查胸部 CT，如果病灶逐步吸收，则每月规则减量 5mg/d。5) 治疗中最大的问题：减量后容易复发。对策：缓慢减量，必要时终身维持或加用其他细胞毒药物，或使用激素吸入疗法6) 其他激素副作用的预防同前六 对皮质激素在 ILD 中应用的总体评价8皮质激素具有双重性，或者说是一把双韧剑一方面，皮质激素至今仍然是治疗 ILD 的主要药物。除了对 UIP 疗效欠佳外，对其他的间质性肺疾病具有起效快， 疗效确切，部分患者可以达到立杆 见影的效果。目前还没有其他药物可以取代。总体上应该是肯定的。 另一方面，副作用明显：主要是免疫抑制、继发感染、诱发糖尿病、
15、消化道出血和骨质疏松当利用其有利的一面时，不利的一面必将伴随而至。因此从某种程度上讲，皮质激素的应用是一门艺术。如何最大程度地利用其有效的一面，而最大限度的避免其不利的一面，是皮质 激素应用中最难掌握的，应该因人而异，不可千篇一律。七 不同种类和剂型的皮质激素作用的评价 部分患者对甲强龙疗效好，但对强的松疗效差，可能与其肝脏的转化功能较差有关。 如 1 例嗜酸性细胞性肺炎患者对甲强龙治疗反应良好，病灶吸收明显，EOS 降至正常。但改为强 的松口服后病灶复发，改为甲强龙片剂口服后，病灶进一步吸收。少数病例对甲强龙反应较差，但对氢化可的松敏感。因此， 对不同激素种类的敏感性如同对其他药物一样，存在
16、一定的个体差异。 八 对皮质激素应用中的注意事项：1. 严格掌握适应症2. 剂量、疗程等个体化调节3. 注意调整机体抵抗力4. 注意副作用的防治九 副作用的常规预防措施91. 抗生素：以预防继发的细菌感染：静脉用激素时可使用广谱抗生素预防性静脉用药；激素改为口服后可换用口服抗生素。激素减量至 20mg/d 以下时，通常不需要预防性使用抗生素2. 胃黏膜保护剂：使用以防止应激性溃疡的发生或原有溃疡病的加重：可用H2 受体拮抗剂如雷尼替丁等口服，或硫糖铝等胃粘膜保护剂,必要时选用 H -K -ATP 酶抑制剂如奥美拉唑等。3. 异烟肼：用于预防结核。当激素减量至 10mg/d 以下时，不需使用( Schwarz King, Chief Edit
