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1、无症状多发性骨髓瘤诊治的若干问题中华内科学杂志 2013-12-26 发表评论 分享无症状性多发性骨髓瘤（asymptomaticmultiplemyeloma，AMM ），也称为冒烟型多发性骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM），与意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS）相似，后者被认为是 MM 发展过程中的早期阶段，而 SMM 则是处于 MGUS和多发性骨髓瘤（MM）之间的阶段。MGUS 每年进展为有症状 MM 的发生率约为 1%，而 SMM 进展为 MM 的概率逐年降低，诊断后最初 5 年内为 10%，第 2 个 5 年内降至 3%，而在随后 10 年内降
2、至 1%。随着MM 研究的进展，目前对 SMM 的认识更加深人。一、标准2003 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）首次统一了 SMM 的诊断标准2 ，定义为血清单克隆 M 蛋白30 和（或）骨髓单克隆浆细胞比例10%，无贫血、骨病变、高钙血症、肾功能受损等终末器官损害。最近 Rajkumar 等提出，SMM 诊断标准中骨髓单克隆浆细胞比例应强调上限值60%，因为浆细胞比例大于 60%的患者，临床上多在 2 年内进展为 MM，因此在诊断时应该定义为 MM，且需要立即治疗。临床上诊断 SMM 和 MM，主要区别在于终末器官的损害，其诊断标准依赖于所采用检测方法的特异性和敏感性。鉴于检测技术的快速发展
3、，对于终末器官损害的定义，可能会在未来几年内发生改变，这将对临床上 MM 前期病变的诊断及治疗产生直接影口向。二、治疗进展既往认为 SMM 仅需随访观察。而随着 MM 治疗药物的研究进展，在权衡药物毒副反应及疗效的同日寸，不少研究者开始试图探索并进行 SMM 早期治疗，以期延缓疾病进展时间。早在 20 世纪，已有研究者比较了在 SMM 诊断当时及疾病进展日寸分别给予马法兰联合泼尼松治疗的效率，遗憾的是，两组患者的治疗反应、生存期及疾病进展日寸间无明显。此后，沙利度胺亦被用于 SMM 的治疗。Rajkumar 等对 16 例 SMM 患者给予沙利度胺单药治疗，其中 6 例患者获得部分缓解（PR）
4、，5 例患者达到微小缓解（MR）。另外两项期临床试验将沙利度胺单药用于治疗 29 例和 28 例 SMM 患者，沙利度胺起始剂量为 200mg/d，之后根据患者的耐受情况逐渐加量，直至最大剂量 600800mg/d，结果显示 30%以上的患者达到 PR，但并不能延缓疾病进展，而且副作用明显，包括深静脉血栓形成、神经毒性和消化道症状等。另外，也有研究者将白细胞介素（IL）-1 受体拮抗剂 Anakinra、姜黄素、特异性COX-2 抑制剂 Celecoxib、m-3 脂肪酸、绿茶提取物等用于 SMM 的治疗随着双膦酸盐的临床应用及其预防骨病变相关事件及抗肿瘤的双重作用，研究者开始探究其在 SMM
5、 中的作用，一项帕米膦酸治疗早期 MM 患者的临床试验证实其可有效降低骨病变相关事件，但对疾病进展时间（TTP）无影响。之后一项研究唑来膦酸单药治疗 smm 的期临床试验得到了同样的结果。鉴于双膦酸盐单药治疗 SMM 的局限性，于是研究者开始着眼于联合用药，以期进一步获得更好的疗效。Barl0gle 等12联合沙利度胺及帕米膦酸用于治疗 SMM 患者。最新 Whag 等报道与单用唑来膦酸相比，沙利度胺联合唑来膦酸可有效降低 SMM 患者进展为 MM 的时间。虽然上述研究结果一定程度上反映了早期治疗的有效性，但受样本量少等诸多因素的限制，结果仍需要通过多中心、大样本、随机对照的临床试验进一步证实
6、。三、危险分层模型上述研究并没有在人组 SMM 患者中区分高危、低危患者，对于低危患者，很大一部分患者可能不会发展成 MM，若对他们进行预防性化疗非但无益反而有害健康，而对于SMM 患者中具潜在疾病进展的高风险患者，则推荐立即给予治疗来延缓疾病的进展。于是不少学者提出了一系列 SMM 的预后指标，用于评估 SMM 进展为症状性 MM 的风险，以期识别其中的高危 SMM 患者。目前用于评估 SMM 疾病进展风险的危险分层体系主要包括美国 MayoClinic 危险分层模型和西班牙 PETHEMA 危险分层模型。MayoClinic 模型评估指标主要包括：（1）M 蛋白浓度30g/L； (2）血清
7、游离轻链（SFLC ）比值8；(3）骨髓桨细胞10% 。5 年随访结果显示具上述 1 项、2 项和 项危险因素的 SMM 患者，其平均进展为 MM的风险分别为 25%、51%和 76%。西班牙 PETHEMA 危险分层不良因素包括：（1）异常桨细胞数与骨髓桨细胞总数比值95%；(2）免疫麻痹，即 12 种正常的免疫球蛋白低于正常下限。无上述 2 项危险因素、具上述 1 项或者 2 项的患者，其 5 年内疾病进展风险分别为4%、 46%和 72%。临床危险分层模型的提出为 SMM 诊疗提供了良好的指导作用。但研究者对上述 2 个模型的一致性进行验证后发现，两者差异具统计学意义，即对同一患者危险分
8、层的评价存在不同的结果。因此，尚需要更完善的模型来评估 SMM 个体化危险分层体系。也有研究者对上述指标进一步探索更新，认为骨髓桨细胞比例60%，SFLC 比值 100，正电子发射计算机体层成像 CT(PET-CT）或 MRI 发现有骨病变或髓外浸润是 SMM 进展为 MM 的主要预测指标，这部分患者需要立即治疗。此外，研究者试图通过分子及免疫表型标志、遗传学异常等新的指标来预测 SMM 向MM 进展的风险。 Pawa 等发现桨细胞 CDffl 高度表达可作为 SMM 的不良预后因子。Rajkumar 等发现存在 t(4;14）异常的 SMM 患者，其 TTP 和总生存（OS）均明显短于 t(
9、11;14）异常患者。Bianchi 等提出外周血高桨细胞水平（5x106/L 或5%，即每 100 个外周血单个核细胞中的比例）的 SMM 患者在诊断最初 2 年内进展为 MM 的风险明显升高。也有研究者试图利用基因表达探针模型来区分高、低危 SMM 患者，但已有关于 MM危险分层的基因表达结果并不理想。综上，当前 SMM 危险分层体系主要基于异常桨细胞免疫表型、桨细胞比例、M 蛋白水平、sFLC 比值、单克隆蛋白的类型（IgA 型易进展）、异常的 MRI 检査结果、骨髓累及程度和未累及的免疫球蛋白水平下降等。四、高危 SMM 患者治疗进展一系列危险因素的提出，有助于识别 SMM 高危患者并
10、适时进行治疗。而随着高危SMM 患者概念的提出，针对这部分患者的治疗研究也拉开了序幕。Rajkumar 正在进行一项 PETHEMA期临床试验，观察来那度胺联合地塞米松治疗高危 SMM 患者的疗效，已有中位 32 个月的随访数据显，与对照组,那胺合塞米松治组患者的 TTP 和 OS 明显延长，且可耐受，但由于该试验是联合应用，无法正确区分 2 种药物各自对治疗的贡献。美国东部肿瘤协作组（ECOG）/ 美国西南肿瘤协作组（SWOG）正启动一项来那度胺单药治疗 SMM 患者的研究。此外，众多治疗高危 SMM 患者的临床试验正在进行中，包括针对单克隆抗体的药物如 IPH2101抗杀伤细胞免疫球蛋白样
11、受体(KIR），NCT01222286 和 NCT01248455、BHQ880(抗 DKK1，NCT01302886）、Elotuzumab(抗 CS1，NCT01441973 ）、Slituximab(抗 IL-6，NCT01219010 和NCT01484275），以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米 (NCT00983346）和新一代蛋白酶体抑制剂 Carfiizomib(NCT01572480）、MLN9708(NCT01660997）等的应用。而新近如自然杀伤 T 细胞对 SMM 的作用等研究6 为 SMM 治疗开拓了新的领域，相信在高危 SMM 患者的治疗上会有新的突破。五、争议与思考近年
12、来的临床研究正在挑战对于 SMM 等待和观察的传统观点。SMM 中约 50%的患者在诊断 5 年内并不出现终末器官损害，而其中约 30%的患者在 10 年内仍然保持无症状状态。SMM 是否应早期治疗仍存在争议。不推荐 SMM 患者常规给予化疗，主要是考虑到药物的毒副反应及患者的耐受性。目前指南推荐 SMM 的标准治疗仍是密切随访观察，直到出现疾病进展。最近更新的 2013版梅奥 mSMART 指南提出了 SMM 开始治疗的指征：骨髓桨细胞比例大于 60%；显著异常 sFLC 比值；PET-CT 或者 MRI 检査发现骨病变或者髓外侵犯。高危 SMM 患者需要及时治疗，但是，目前临床上应用的危险
13、分层模型具有明显的不一致性，如何精确地在 SMM 患者诊断时筛选出今后将进展为有症状 MM 的这部分患者，仍是目前存在的最大难题之一。可见如果能够建立准确地识别高危 SMM 患者的危险分层体系，将是 SMM 治疗的重大突破。另一个存在争议的问题，是如何进行治疗终点的选择。目前大部分研究均从疗效反应、疗效持续时间、TTP、无进展生存期、药物毒副作用等来评估不同药物治疗 SMM 的效果，而从患者的 OS 方面着眼较少，因此我们还需要考虑到药物治疗在延长患者 OS 中的重要作用，提高患者生存质量。综上，SMM 患者诊断时即需进行治疗还是暂缓治疗？临床上对高危患者进行治疗，而对低危患者随访观察？目前仍缺乏相应多中心随机对照临床试验的数据来验证这些问题，药物长期使用的毒副作用仍是制约治疗的关键，而更完善、更准确评估 SMM 患者个体化危险分层体系的建立将为 SMM 的治疗提供新的思路，新药的临床试验正在进行中，也为未来 SMM 的治疗提供了更多的理论依据。关键词： 多发性骨髓瘤 AMM 诊治
