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1、艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验摘要目的 研究艾拉莫德（T-614）对单用甲氨蝶呤（MTX）不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。方法 在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共 253 名患者按照 2：1 的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。艾拉莫德口服给药，前 4 周剂量为 25mg/日（每天一次，每次 25mg） ，后 20 周剂量为 50mg/日（每天两次，每次 25mg） 。两组患者均给予 MTX，剂量为 6 或 8mg/周。结果 第 24 周时，艾拉莫德组中达美国风湿病学会 20%改善标准（ACR20 ）
2、的比例为 69.5%，而安慰剂组为 30.7%（P5.1） 。每隔 8 周，进行一次这些评价。以不良事件报告，实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析，及身体检查来评估安全性。这些评估在观察期和治疗期的每次访问时（治疗开始后第 0、2、4、6、8、10、12、16、20 和 24 周）进行。统计学分析假设艾拉莫德组的 ACR20 为 50%，而安慰剂组为 25%，为了使 ACR20 缓解率在以 Fishers 精确检验为 90%把握度且 为 0.05 的情况下显示出 25%的差异，估计两组所需的样本量分别为 128 名和 64 名患者（随机比例为 2：1） 。考虑到患者可能脱落，估计
3、需 240 名受试者（艾拉莫德组 160 名患者，安慰剂组80 名患者） 。比较组间的人口统计学和基线参数，用 t 检验比较连续变量，用 Fishers 精确检验比较分类变量。所有疗效分析主要以整个分析集进行，整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。以Fishers 精确检验，比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点，即第24 周时的 ACR20（LOCF） 。对于 ACR20，也列出了符合方案集的结果。汇总统计并列出了每组中各 ACR 核心组分、免疫检测值、HAQ-DI 和 DAS28 相对于基线值的变化，用配对 t 检验进行组内比
4、较，用 t 检验进行组间比较。所有安全性分析以安全性分析集进行，安全性分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。计算了不良事件的发生率，用 Fishers 精确检验进行了两组间的比较。检验的显著性水平如下：组间均匀性双侧 15%，组间和组内比较双侧 5%。结果患者参数总共评价了 389 名患者的入组资格。在这些患者中，将 253 名合格患者以2：1 的比例随机分入艾拉莫德组（n=165）和安慰剂组（n=88） （图 1） 。由于疗效和安全性数据不可用，艾拉莫德组中的 1 名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。因违背方案、违反资格或/和提前中
5、断药物治疗（少于 16 周或因症状恶化少于 8 周） ，共有 34 名患者（艾拉莫德组的 20 名患者和安慰剂组的14 名患者）被排除出符合方案集。图 1 随机方案和患者配置。合格的患者按照 2：1 的比例被分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX） 。MTX 甲氨蝶呤未完成 24 周治疗的患者百分比，艾拉莫德组为 10.3%，安慰剂组为20.5%；由于症状恶化中断研究的患者，艾拉莫德组为 4.2%，安慰剂组为 12.5%；由于不良事件中断研究的患者，艾拉莫德组为 4.2%，安慰剂组为 3.4%。表 1 列出了基线时的人口统计学资料，表 2 列出了基线时安全性分析集和整个分
6、析集的患者临床参数。基线时，组间没有统计学意义的显著性差异（P0.22） ，n（%）104（63.4） 32（36.4） 5.1） 。DAS28 用 28 个关节计数的疾病活动分数、CRP C-反应蛋白 %患者重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解 重度疾病活动性 中度疾病活动性 轻度疾病活动性 缓解安全性艾拉莫德组 80.5%的患者报告了不良事件（AEs） ，安慰剂组为 75.0%，两组间无明显差异。发生 AEs 的老年（65 岁）患者，在艾拉莫德组占 96.9%，在安慰剂组占 81.3%，而发生 AEs 的年轻（65 岁）患者，分别为 76.5%和73.6%。表 3 列出了5
7、%患者发生的 AEs。表 3 中列出了所有 AEs 的发生率，均未见组间有统计学意义的显著性差异。艾拉莫德组和安慰剂组中最常报告的AEs 是用药事管理医学词典-首选词编码的血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞数量减少。这些 AEs 是轻度或者中度的。艾拉莫德组中有 7 名患者因以下 AEs 中断了研究：细胞标记物（KL-6）增加、间质性肺病、口腔炎、白细胞数量减少、背痛、腹泻/侧腹部疼痛和贫血/白细胞数量减少/红细胞数量减少/ 血红蛋白减少/红细胞比容减少。安慰剂组中有 3 名患者因以下 AEs 中断了研究：滑膜破裂、心力衰竭和关节扭伤。艾拉莫德组中有 5 名患者报告了严重 AEs（胃十二指肠溃疡、腱
8、断裂、一氧化碳中毒、间质性肺病和视网膜出血） ，安慰剂组中有 3 名患者报告了严重 AEs（滑膜破裂、输卵管癌和心力衰竭） 。未报告死亡。表 3 5%患者发生的不良事件艾拉莫德+MTX（n=164）安慰剂+MTX（n=88）鼻咽炎 28（17.1） 14（15.9）咽炎 7（4.3） 6（6.8）上呼吸道炎症 9（5.5） 2（2.3）口腔炎 11（6.7） 2（2.3）淋巴细胞数量减少 23（14.0） 8（9.1）AST 增加 16（9.8） 5（5.7）ALT 增加 9（5.5） 7（8.0）2-微球蛋白增加 13（7.9） 2（2.3）2-微球蛋白尿增加 11（6.7） 1（1.1）血
9、清铁减少 35（21.3） 16（18.2）数值为患者数量（%）AST 天冬氨酸转氨酶，ALT 丙氨酸转氨酶艾拉莫德组和安慰剂组均报告了 ALT 和 AST 升高（表 3） 。观察到艾拉莫德组中有 3 名患者（1.8%）的 ALT 和 AST 浓度高于 100U/L，安慰剂组中有 2名患者（2.3%） 。没有患者因 ALT 和 AST 升高而中断研究治疗。艾拉莫德组中有 1 名患者的白细胞（2.010 3/L）和红细胞（2.510 6/L）数量出现了显著减少；这些异常的实验室结果在患者停止研究治疗后得以恢复。所有组内均未观察到血压较基线值变化的明显趋势。讨论本研究首次证实了两个小分子 RA 制
10、剂，艾拉莫德和 MTX 联用，相较于安慰剂和 MTX，对 MTX 响应不足的活动 RA 患者有统计学和临床意义的改善。第 24 周时艾拉莫德组的主要终点 ACR20 缓解率为 69.5%，而安慰剂组为30.7%（ P0.001） 。第 8 周和第 16 周时艾拉莫德组的 ACR20 缓解率比安慰剂组有显著改善（图 2） 。用艾拉莫德治疗 24 周，ACR50 、ACR70 、HAQ-DI 和DAS28-CRP 均优于安慰剂组。最近，治疗指南提议临床实践中 RA 的治疗目标是缓解病情，轻度疾病活动性被设为可接受的治疗目标，特别是对于长期患病、大量关节损伤和之前几个治疗均失败的患者。在当前研究中，
11、基线时，两组 RA 的平均持续时间是 4年以上，压痛和肿胀关节的数量分别为6 和4。因此，我们认为入选至当前研究的患者的治疗目标是“ 轻度疾病活动性 ”（DAS28-CRP3.2） 。治疗 24 周后，艾拉莫德组中达到此目标的患者占 47.6%，安慰剂组中占 20.5%。基线时，艾拉莫德组轻度疾病活动性的患者占 1.2%，安慰剂组占 0%。而且，艾拉莫德组中临床缓解（DAS28-CRP2.6 ）的患者占 27.4%，而安慰剂组中占 9.1%。B 细胞可产生自身抗体，对抗如类风湿因子的靶点 IgG Fc 区之类的抗原。类风湿因子在诊断 RA 时的敏感度，在大多数交叉研究中约为 75%，约有 25
12、%的 RA 患者未在血清中检测到类风湿因子。类风湿因子呈阳性的 RA 患者，与类风湿因子呈阴性的患者相比，在功能和影像学上更加严重。最近，类风湿因子或抗环瓜氨酸肽（抗 CCP）抗体和 IgG 浓度的升高成为了两个简单的生物标记物，可在治疗前常规使用，用于预测难治 RA 患者对利妥昔单抗， B 细胞清除单克隆抗体的响应。在该研究中，用艾拉莫德+MTX 治疗 24 周后的类风湿因子较基线值显著减少了 33%（P0.001 ） ，而安慰剂 +MTX 治疗后，类风湿因子较基线值增加了 14%（不显著） 。此外，第 24 周时艾拉莫德组的 IgG、IgM 和IgA 浓度较基线值显著降低（所有值的 P0.
13、001） ，而安慰剂组中这些浓度未发生显著变化（IgG 和 IgM 轻微增加，IgA 轻微减少） （表 2） 。这些结果表明，艾拉莫德和/或艾拉莫德诱导的协同作用有免疫作用，而 MTX 单独用药无此作用。之前，RA 患者用艾拉莫德（无 MTX）治疗 52 周，观察到 ALT 和 AST 浓度在 100U/L 以上的分别占 9.8%和 6.9%。这些 ALT 和 AST 升高在第 4 周和第8 周之间最明显，在治疗期间或接近中断治疗时自行恢复了。因此，MTX 和艾拉莫德联合治疗的一个安全性关注点是潜在的肝脏毒性。但是，在该研究中，以艾拉莫德+MTX 治疗的 RA 患者中，发现 ALT 和 AST
14、 浓度在 100U/L 以上的分别仅占 1.2%和 0.6%；用安慰剂+MTX 治疗的患者中，我们看到了相似的增加，分别为 1.1%和 1.1%。这些结果表明，艾拉莫德和 MTX 结合治疗未增加肝毒风险。由于本研究选择的患者已经 MTX 治疗 12 周以上，且 AST 或 ALT 浓度低于正常值的上限，考虑到一个可能性是用艾拉莫德+MTX 治疗之前用 MTX治疗过的患者对肝功能有相对良好的安全性。艾拉莫德组有 1 名患者的白细胞（ 2.0103/L）和红细胞（ 2.5106/L）数量明显减少，这些异常的实验室结果在患者停止研究治疗后得以恢复。这些结果表明，在伴随肝酶和血液学监测时，可安全使用艾
15、拉莫德和 MTX 联合治疗。本研究中使用的 MTX 剂量（6 或 8mg/周）比欧洲和美国使用的剂量低，是因为在本研究开始时日本批准的最大剂量为 8mg/周（MTX 的更大剂量在 2011年 2 月批准） 。需进一步的研究，才能确证当使用更高剂量 MTX 替代当前低剂量时，艾拉莫德和 MTX 联合治疗是否有更大的疗效。因为艾拉莫德的作用机制不同于 MTX，MTX+艾拉莫德联合治疗的疗效优于 MTX+安慰剂，对于 MTX 响应不足或无法负担昂贵生物制剂的患者，这种联合治疗是一个很好的治疗选择。总之，对于 MTX 响应不足的活动性 RA 患者，以艾拉莫德和 MTX 这种新的联合治疗 24 周是有效且耐受的。
