《复方黄黛片文献综述 尹施巧 2014-07-14》由会员分享，可在线阅读，更多相关《复方黄黛片文献综述 尹施巧 2014-07-14（9页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、复方黄黛片在中医科的应用【摘要】: 近年来，含砷中药制剂治疗白血病，尤其是急性早幼粒细胞白病、慢性粒细胞白血病已引起了国内外学者的高度兴趣，中国科技报头版载文“中国血液学工作者获得重大突破” ，主要指含砷中药，因此成为当代血液肿瘤学研究的热门课题。 【关键词】:复方黄黛片；急性早幼粒细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；复方黄黛片是根据传统中医药学的基本理论，基于中医对白血病实质的认识，以白血病邪实本虚的病因特点，运用中医解毒清热，益气活血的治法。通过反复的临床实践，在不断总结经验的基础上，由大连 210 医院黄世林教授研究制订，该方由雄黄、青黛、太子参、丹参药物组成。其中的活性组分为硫化砷、靛玉红
2、和丹参酮。1.药动学和药效学的研究解放军第 210 医院 【1】 首次建立 S F RI 和体内药物累积法结合研究药动力学和生物利用度的非房室数学模型。首次描述了复方黄黛片的人体药物动力学行为证实了矿物类中药纳米化后药物动力学的特殊性，同时进行了雄黄纳米粉体的药物动力学研究，系统研究了复方黄黛片的药效学、毒理学。复方黄黛片在血液病治疗方面达到国际先进水平。通过药动学、药效学和毒理学研究，为进一步提高复方黄黛片的疗效减低毒性，制定合理的临床治疗方案提高了可靠依据 。李俊娥,王振义,等 【2】 利用 As2S2对 K562 细胞的生长抑制作用用细胞计数法；细胞凋亡的检测用流式细胞分析、基因组 DN
3、A 电泳、细胞形态学观察等方法；western 一 blot方法用于蛋白表达的检测；基因表达的变化用半定量 RT 一 pCR 方法。证实了 As2S2浓度在 1 一 5umol/L 作用 24 一 72h 即可抑制 K562 细胞生长，大于 3umol/L 时可诱导 K562细胞凋亡。As2S2 能降低 K562 细胞中 Bcr-Abl 蛋白水平及 c 一 abl 和 bcr 一 Abl PTK 活性，但不调变 bcr 一 ab1 基因表达水平.As2S2 也能诱导慢性粒细胞性白血病(CML)患者单个核细胞凋亡，且 Ph+单个核细胞比 ph-单个核细胞对 As2S2诱导的凋亡更敏感。As 2S
4、2可通过降低 Bcr 一 Abl 蛋白含量而诱导 CML 细胞凋亡。As 2S2可能为治疗 CML 的有效药物。王晓波，袭荣刚等 【3】 用电感耦合等离子体质谱 ( Inductance coupling plasmmass spectrum ICPMS)法测定健康志愿者体内的砷浓度，用 3P97 模拟砷体内代谢的房室模型获得了较好的实验结果。ICPMS 测得体内 72 h 内血中砷元素血药浓度一时间曲线见图 1。单剂量口服复方黄黛片后，72h 内砷元素在体内呈一级吸收。2.作用机制中药中的砷剂雄黄,辛温有毒,具有化瘀消积的作用。在治疗 APL 的临床研究中发现,砷剂具有诱导细胞凋亡和分化的双
5、重效应 【4,5】 。体外实验证实,砷剂能通过下调 bcl-2 的表达及降解 APL 特异性融合蛋白而诱导 APL 细胞凋亡 6】 .。雄黄对 NB4细胞生长有显著的抑制作用,5、10、15ug/ml 的雄黄作用 16 h 后对 NB4 细胞的抑制率分别为 21.82%,27.27%和 35.45%;36 h 后抑制率分别为 59.69%、71.43%、79.08%。 【7】 雄黄作用的早期主要以细胞凋亡为主,并且可能通过其他途径诱导细胞凋亡。不同剂量的雄黄可能通过不同的途经选择性地清除 APL 细胞,而其中的机制十分复杂,尚待进一步深入研究。根据中医理论雄黄能使 ML-RAR 癌蛋白降解，抑
6、制 APL 白血病细胞的增殖，生长，并诱导其凋亡是“君药” 。丹参“扶正祛邪”使促进细胞分化的基因表达增高，抑制细胞分化的基因表达降低，是“臣药” 。青黛“调整阴阳”是促进细胞周期蛋白减少，而抑制细胞周期蛋白增加，是“佐药”丹参与青黛促使进入白血病细胞的硫化砷明显增多，二者都起“使药”的作用。复方黄黛片通过各组分的联合应用，增效减毒，产生大于硫化砷、靛玉红、丹参酮三个组分加和的协同效应。太子参则增强机体免疫力。3.急性早幼粒细胞白血病的应用急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocyticleukemia，APL) 是急性髓系白血病( acute myelocyt-ic leuke
7、mia，AML) 的一种特殊类型，发病率占急性白血病的 6% 9%，约占 AML 发病率的 10%，多见于成人。 【8】 APL 是临床上第一个应用诱导分化治疗取得成功和第一种针对肿瘤特异性标志分子进行治疗的人类恶性肿瘤。95%以上 APL 患者具有特征性的非随机染色体易位 t (15;17)。该易位使 15 号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与 7 号染色体上的维甲酸受体 a (RARa)基因发生融合，表达 PML-RAR 融合蛋白。少数变异型 APL 患者产生染色体易位 t (11 ; 17)，该易位使 11 号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指(PLZF) b 与 17 号染色体上同
8、样的 RARa 基因发生融合，表达为PLZF-RARa 融合蛋白。APL 病情进展迅速，早期死亡率高，临床上除有发热 感染 贫血和浸润等急性白血病的症状外，广泛而严重的出血和弥散性血管内凝血( DIC) 是本病的特点，也是早期死亡的主要原因。2.1 复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病陈竺等 【9】 中药复方制剂砷靛参(四硫化四砷)中药复方制剂砷靛参可以在制备抗肿瘤的药物中应用。药理实验结果显示，中药复方制剂砷靛参可治疗多种肿瘤疾病。癌灵 1号(三氧化二砷)治疗各型白血病有效,对早幼粒性白血病(ApL)疗效最佳,完全缓解率达91%【10】 张鹏等 【5】 报告,三氧化二砷注射液治疗 72 例
9、 APL,初治患者 CR 率为 73.3%。复方黄黛片中的雄黄主要成分为二硫化二砷、四硫化四砷并夹杂少量三氧化二砷及其他重金属盐,雄黄中的砷剂可能在 APL 的治疗中起重要作用。以雄黄、青黛为主要成份的中药复方黄黛片 60 d 内完全缓解率 98%左右, 初、复治(发)和各亚型均可获得完全缓解 【11,12,13】1988 年 1 月至 2008 年 5 月，解放军第 210 医院采用复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病( APL)患者 193 例，均获得完全缓解 (CR)【14】 ，达 CR 时间为(443128)d，其中 30 d 内获 CR 31 例(160)，3160d 获 CR 152
10、 例(788)，60d 获 CR 10 例(52) 大部分临床患者在 (21.410.3 )d ， 白细胞降至正常范围。各组患者在白细胞恢复正常时，外周血病理性早幼粒细胞明显减少以至消失，同时血小板迅速回升。199 年黄世林等 【11】 报道其治疗 APL 的 60 d CR 率达 983， 2 0 0 6 年复方黄黛片期临床试验协作组报道复方黄黛片疗效和 ATRA 相近， 初治 A P L 患者有较高的 C R 率和很好的耐受性。我们的随机研究结果证明复方黄黛片在初治患者的 CR 率达 80.8%,而全反式维甲酸 CR率达 75.7%,【4】 本临床研究结果显示复方黄黛片疗效不亚于全反式维甲
11、酸,它对初诊 APL有较高的 CR 率和很好的耐受性。近年来对线粒体参与细胞凋亡的研究渐受重视,线粒体跨膜电位的改变、氧化-还原反应失衡、能量代谢下降、异常物质(细胞色素 C、钙离子、凋亡诱导因子等)的释放以及线粒体膜上调控基因的改变均可诱导细胞凋亡的产生 【15】 。Apo2.7 蛋白位于线粒体膜上,为细胞凋亡相关蛋白,与细胞凋亡的早期密切相关。复方黄黛片在治疗 APL 过程中能够明显增加 Apo2.7 蛋白的表达,提示复方黄黛片有可能对 APL 细胞线粒体膜蛋白产生影响,而这种影响是否能够造成线粒体的一些功能上的改变,尚有待进一步研究。2.2 复方黄黛片联合用药陈江明粟小莲黄志珍等 【16
12、】 所在医院 自 2 0 0 2 年起联合应用复方黄黛片、维甲酸及化疗治疗 2 8 例急性早幼粒细胞性白血病患者。 28 例初治 APL 患者，先用复方黄黛片及维甲酸诱导白细胞升高达 15 x 109/L 几后开始加用 DA 方案联合化疗，缓解后每月化疗一次，交替应用 MA、DA、E A 等方案化疗 ，化疗第 1 天到第 14 天同时应用维甲酸、复方黄黛片，其后交替序贯应用化疗、维甲酸 、复方黄黛片，持续缓解 5 年以上者停药观察。本组联合应用复方黄黛片、维甲酸及化疗治疗初治 APL，100获得血液学 C R，缓解率高，且中位获得 CR 时间明显短于砷剂或维甲酸单药治疗。三者联合应用有协同增效
13、作用。维甲酸能诱导分化 PML/RARa 融合基因降解 ，减少化学杀伤致 DIC 发生率；而联合或单用维甲酸及砷剂，均有引起高白细胞综合征及发生致死性维甲酸综合征的可能，同时联合化疗，则可明显减少相关并发症发生率。本组 28 例患者均未发生严重维甲酸综合征及 DIC，无高白细胞黏滞综合征。 黄世林等 【17】 采用复方黄黛片及其与化疗序贯治疗 42 例 APL 患者,并采用 RT-PCR 技术监测 PML/RARA 融合基因。CR 后 1 个月内融合基因转阴率达 92.3%(12/13),12 个月内达 100%(34/34); 长期监测表明 86%(31/36)的患者处于持续阴性状态。治疗过
14、程中融合基因转为阳性的患者加强治疗可再度转为阴性,处于持续的血液学和分子学缓解状态。复方黄黛片治疗 APL 有很高的分子学缓解率,联合化疗可使 86%以上患者处于持续血液学和分子学缓解状态3.复发急性早幼粒细胞白血病的治疗任何一种治疗方案均存在复发, 全国维甲酸协作组报道维甲酸联合化疗 3 年复发率 26.9%，张鹏等 【18】 报道三氧化二砷与化疗交替序贯治疗 3 年, 其 3 年复发率约 20%。向阳等 【13】 报道复方黄黛片联合化疗 6 年复发率为复发率 12.90%。因此, 复发后的治疗成为影响患者预后的关键。砷剂与全反式维甲酸之间无交叉耐药性, 三氧化二砷对应用全反式维甲酸或化疗治
15、疗复发的患者完全缓解率达 65%【18】 其用法用量同初治患者, 只是其获完全缓解时间略长于初治患者。因此, 砷剂常作为 ATAR 治疗后复发急性早幼粒细胞白血病的首选。砷剂与化疗维持治疗过程中复发的患者应用砷剂有约 1/3 不能再度缓解, 可联合应用砷剂、全反式维甲酸和化疗 【19】 。由于多数患者第 1 次诱导缓解时常应用 ATRA，复发后再用很少有效；因此国内外常将三氧化二砷作为复发性 APL 的首选用药，其缓解率达 65%，仍有相当一部分不能获得二次 CR，且其肝肾毒性较大，可出现致死性心功能损害。因而进一步研究疗效更高，副作用更小的药物正常有必要。在以前的研究中我们报道复方黄黛片对初
16、治 98%【11】 ，本组研究表明， 【20】 复方黄黛片对复发 APL 的 CR 率可达 95%（23/24） ，而且 CR 后联合化疗进行序贯治疗，14 例患者治疗前进行融合基因检测呈阳性的患者，半年内融合基因转阴率100%，提示可达到很高的分子生物学缓解率。4. 慢性髓细胞性白血病的治疗慢性粒细胞白血病( Chronic myelogenous leukemi-a， CML) 属于慢性骨髓增生性疾病( cMPD) ， 是源于造血干细胞克隆性异常 具有特异性的 Ph 染色体和( 或) 具有 BCR/ABL 融合基因的疾病 其特征为贫血 外周血粒细胞增高 出现各阶段幼稚粒细胞 嗜碱粒细胞增高 血 7 小板增多和脾肿大等; 病理过程从慢性期演变为加速期， 最终进入急变期 慢性期中位生存 3 5 年， 若转为急性白血病， 则在短期内死亡 【21】 。复方黄黛片用于治疗 CML（慢性髓细胞性白血病）的历史超过 40 年，通过长期的临床实践和各种国内外研究表明，其在治疗 C
