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1、,抗生素在肺部感染的应用,前言,肺部感染是一常见病、多发病，占感染性疾病的首位，是导致死亡的第四大疾病。病原菌变化和细菌耐药发展已成为肺部细菌感染治疗的焦点。如何合理正确的使用抗生素，使之充分发挥效能，同时避免细菌耐药发生？给临床医师应用抗生素提出了一道难题。,肺部感染常见病原菌,革兰氏阳性球菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、粪肠球菌、类粪肠球菌。 革兰氏阴性球菌：卡他莫拉菌。,肺部感染常见病原菌,革兰氏阴性杆菌：肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、坂琦肠杆菌、沙门氏菌属、变形杆菌属、摩根菌属、耶尔森菌属、不动杆菌属、黄
2、单胞菌属、军团菌。,致病机制,细菌主要通过其本身的侵袭作用及释放外毒素、内毒素发挥致病作用。在院外感染的肺炎中，尽管仍以肺炎球菌为主（40%）。金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、军团菌在不断上升。而在院内获得性感染中，革兰氏阴性杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌属为主。但金黄色葡萄球菌，特别是 MRSA在外科、内科ICU的感染率逐年上升。,细菌产生耐药的机制,细菌细胞壁通透性下降 细菌细胞上抗生素靶位改变 产生各种水解酶或修饰酶以水解或修饰抗生素,细菌细胞壁通透性下降,细胞膜上缺少细胞色素的电子通道 外膜蛋白通道发生改变 在酶的作用下，胞浆间隙中抗生素发生改变 排泄力提
3、高，又称反泵现象,细菌细胞上抗生素靶位改变,受抗生素攻击的靶蛋白发生改变是细菌抵抗抗生素的一种机制。,产生水解酶或修饰酶,染色体基因突变；静息的染色体基因经诱导而高浓度表达；质粒通过结合、转导、转化三种方式在细菌之间交换遗传物质；转座子基因可随意进出于质粒和染色体。,灭活酶或钝化酶产生,-内酰胺酶（-lactamase） （见表1）氯霉素乙酰转移酶 氨基糖甙类钝化酶 （见表2）超广谱酶（extended spectrum - Laclamases, ESBLS） 质粒介导的-内酰胺酶（Ampc酶） 金属酶,-内酰胺酶的分类（表1）,主要氨基糖苷类钝化酶的种类及作用底物（表2）,抗生素的作用机理
4、,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜 影响细菌蛋白质的合成 抑制细菌核酸的合成 抑制细菌叶酸代谢,呼吸系统感染常用抗生素,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素等氨基糖甙类 大环内脂类 林可霉素 多粘菌素类 多肽类抗生素喹诺酮类,-内酰胺类,-内酰酶通过与PBPs相结合，发挥作用，属于繁殖期杀菌剂 。主要包括：青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类抗生素,青霉素类,青霉素：对革兰氏阳性与革兰氏阴性菌、厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对-内酰胺酶不稳定 。,青霉素类,青霉素V ：耐酸、口服吸收好，抗菌谱与青霉素相同，抗菌作用较差 。,青霉素类,耐酶青霉素 ：包括苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，均对-内酰胺
5、酶稳定，对产酶金葡菌有强大的抗菌作用，对革兰氏阴性菌无效 。,青霉素类,氨基青霉素 主要有氨苄西林和阿莫西林，对肠球菌活性突出，抗菌谱广。大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感杆菌、变形杆菌敏感，对绿脓杆菌耐药 。,青霉素类,抗绿脓杆菌青霉素 包括哌拉西林、羟苄西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 。抗菌谱广，对绿脓杆菌等多数革兰阴性杆菌有效，对各种厌氧菌和部分脆弱杆菌有效。,青霉素类,抗革兰氏阴性杆菌青霉素包括替莫西林和美洛林西。抗菌谱窄，对大肠杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、枸椽酸杆菌有效。对绿脓杆菌、肠球菌耐药 。,头孢菌素类,一代头孢：包括头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶。主要用于耐青霉素金葡萄、大肠
6、杆菌、流感杆菌、变形杆菌 等。,头孢菌素类,二代头孢：包括头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛。抗菌谱较一代头孢菌素为广 。,头孢菌素类,三代头孢：对-内酰胺酶更加稳定，抗菌谱更广，对肠杆菌属和绿脓杆菌更加有效 。,三代头孢,头孢噻肟对肠杆菌属作用强 。头孢曲松对肠杆菌属作用强 。头孢他啶对-内酰胺酶稳定，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌有效 。头孢哌酮对绿脓杆菌具有良好的效果 。,其他-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦 、克拉维酸 、他唑巴坦 头霉素 ：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢 碳青酶烯类：亚胺培南 单环内酰胺类：氨曲南,-内酰胺酶抑制剂,舒巴坦对
7、多种内-酰胺酶有抑制作用，制剂有：头孢哌酮 +舒巴坦（舒普深）；氨苄西林+ 舒巴坦（优力新）。克拉维酸制剂有：替苄西林+克拉维酸（特美汀） 。他唑巴坦：青霉烷酸的卤衍生物，作用更强。制剂有：哌拉西林+他唑巴坦。,碳青酶烯类,碳青酶烯类：亚胺培南、美罗培南抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性及阴性菌有抗菌活性，对-内酰胺稳定，主要用于多重耐药菌 。,单环内酰胺类,单环内酰胺类：氨曲南属窄谱抗生素，对青霉素、头孢菌素过敏者仍可使用本品。,氨基糖甙类,静止期杀菌剂。包括庆大霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星、阿米卡星、异帕米星。,大环内脂类,对革兰氏阳性球菌和杆菌、肠球菌具有较强的抗菌作用，但对金葡菌耐药
8、很高。包括红霉素（抗菌作用强，胃肠道反应多 ）、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、阿奇霉素 等。,林可霉素对革兰氏阳性菌和各种厌氧菌具有良好的杀菌作用，但对肠球菌耐药 。克林霉素较林可霉素作用强。多粘菌素包括多粘菌素B、E,多肽类抗生素,万古霉素主要用于金葡、肠球菌及表皮葡萄球菌全身感染。磷霉素：为广谱杀菌剂 。,喹诺酮类,培氟沙星、依诺沙星:口服吸收好，体内作用强。氧氟沙星：对革兰氏阴性及阳性作用强。环丙沙星：体外抗菌作用强，适用于各种细菌感染。,抗菌药物的作用机理分类,临床应用抗生素面临的主要问题,耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 超广谱-内酰胺酶酶介导的耐药 细菌感染的多重耐药问题 耐万古霉
9、素肠球菌（VRE） 质粒介导type I -lac Ampc酶,如何合理正确使用抗生素,充分发挥抗生素的效能 减少抗生素的副作用 避免耐药现象的发生,充分发挥抗生素的效能,1.尽早确立病原学诊断 2.注意抗生素的代谢特点，确定给药途径,3.了解抗生素在肺内的分布,大环内脂类、林可霉素、利福平、氯霉素在气管中浓度很高。 氨苄西林、头孢菌素在较大剂量时支气管中亦可达到有效高浓度。 喹诺酮类抗生素能很好的穿透支气管,4.抗生素敏感性试验,最低抑菌浓度（MIC） MIC50和MIC90. 高度敏感：常规用药时平均浓度达到MIC 5倍时。 中度敏感：常规用药平均浓度略高于MIC。 耐药：药物对某一细菌的
10、药敏高于药物在血液或体液中可能达到的浓度。,5.抗生素的后效应 6.抗生素的作用方式,减少抗生素副作用,1.神经系统损害：青霉素、哌拉西林，泰能可诱发癫痫。氯霉素可引起视神经炎，氨基糖甙类可引起听神经损害。 2.肾脏损害：氨基糖甙类、万古霉素、多粘菌素B、E、头孢噻啶等可引起肾脏损害。,3.肝脏损害：四环素、利福平可直接损害肝脏。利福平、红霉素可引起黄疸和肝脏损害。 4.血液系统损害：氯霉素可引起贫血、再障 。,5.消化道反应：使用广谱抗生素可引起伪膜性肠炎。 6.过敏反应：青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺均可引起过敏，甚至过敏性休克。可引起皮疹，如氨苄西林、环丙沙星常见皮疹。,7.二重感染：又
11、称“菌群交替症”。在抗生素使用过程中出现新的感染，包括革兰氏阴性菌、真菌、葡萄球等。感染部位可有口腔、消化道、尿道等。,避免耐药菌的发生,1.对药物的改造 -内酰胺类侧链上增加基团，阻止水解酶的作用。-内酰胺类抗生素加用酶抑制剂，如：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦等 。,2.医生合理使用抗生素 原则：抗生素的合理使用是指有明确指征的前提下，选择有针对性的药物，采用适当的剂量和疗程。以达到控制感染，并尽可能的减少各种不良反应及细菌耐药的产生。,常用细菌抗生素使用原则,金葡菌：MSSA（对甲氧西林敏感）：首选：苯唑西林或氯唑西林加利福平或庆大霉素。替代：头孢唑啉、头孢呋辛。,MRSA,首选：万古霉素、
12、去甲万古霉素加利福平或氨基糖甙类。替代：氟喹诺酮类、碳青霉烯类。,肠杆菌,大肠杆菌、克霉伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属（ESBLs、AMPC）。 首选：二、三代头孢加氨基糖甙类。替代：氟喹诺酮类、氨曲南，泰能、-内酰胺类/酶抑制剂。,流感杆菌,首选：二、三代头孢、新大 环内脂类、氟喹诺酮类。替代：-内酰胺类/酶抑制剂。,铜绿假单胞菌首选：氨基糖甙类、抗假单胞菌-内酰胺类（哌拉西林、替卡西林、头孢他啶、头孢哌酮）。替代：氨基甙糖甙类加氨曲南、泰能。 不动杆菌首选：泰能、氟喹诺酮类加阿米卡星、头孢哌酮加舒巴坦。,军团菌首选：红霉素加利福平、环丙沙星。替代：新大环内脂类加利福平。 厌氧菌首选：青霉素联合
13、甲硝唑、克林霉素、-内酰胺类/酶抑制剂。替代：替硝唑、氨苄西林，头孢西丁。,对超广谱酶类细菌抗生素应用,首选：泰能。替代：头霉素，或联合用药，-内酰胺类/酶抑制剂（必须给予相当高的剂量）。环丙沙星、阿米卡星根据药敏结果进行选择。,质粒介导的Ampc酶首选：泰能，第四代头孢菌素，如头孢吡肟（cefepime）。替代：氟喹诺酮类、氨基糖甙类。 嗜麦芽假单胞菌，可产生碳青霉烯酶（金属酶）。 首选：哌拉西林加他唑巴坦、特美汀。,哌拉西林他唑巴坦,适用于对哌拉西林耐药，但对哌拉西林他唑巴坦敏感的细菌如大肠埃希菌、拟杆菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌引起的中、重度感染 。用法用量： 成人及12岁以上的青
14、少年4.5g，每8h一次缓慢静脉注射或静脉滴注(滴入时间20-30分钟以上)。,头孢孟多,头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用。但肠球菌属、MRSA、 沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药。 用法用量 ：成人一日剂量为2.08.0g，分34次给药，一日最高剂量不超过12g。,头孢美唑,本品属头霉素类，一般与第二代头孢菌素并论。头孢美唑对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌和痢疾杆菌、脆弱类杆菌有较强的抗菌作用。沙雷菌属、绿脓杆菌、不动杆菌和李司忒菌均对本品耐药。用法用量 ：成人一日剂量为12g，分为2次 ，重症或顽症时，成人可用到1日4g 。,头孢他定,对大肠埃希菌、肺炎
15、杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等有高度抗菌活性。但肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药。用法用量 ：成人一日剂量46g，23次 ，严重感染可增量至0.150.2gkg.d，分3次静脉注射。,头孢哌酮舒巴坦,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和部分厌氧菌较强的抗菌作用。用法用量 ：24g（即头孢哌酮12g/日），严重或难治性感染，剂量可增至8.0g/日（即每日4g头孢哌酮），等分24次给药。 但注意舒巴坦最大推荐剂量为4g/日 。,头孢吡肟,对革兰阳性菌、阴性菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌、嗜血杆菌属、奈瑟淋球菌属、葡萄球菌及链球菌(除肠球菌外)都有较强抗菌活性。
16、 用法用量：成人1g2g/次，12次/日。肌注或静注，亦可静滴。,亚胺培南西司他 汀,适用于多种病原体所致需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。如严重肺部感染病人 、高度耐药致病菌感染可能性的病人（指住院超过5-7天） 。用法及用量：静脉滴注: 轻度感染:250mg，每日2次。中度感染:5001000mg，每日23次。 严重感染:1000mg，每日34次。,美罗培南,革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌（不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。 革兰阴性需氧菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌（-内酰胺酶阳性菌株及-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。 厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。,美罗培南,但对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药用法用量 ：肺炎、尿路感染、皮肤或软组织感染，0.5g，每8小时给药一次。院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症的治疗，每8小时给药一次，每次1g，静脉滴注。脑膜炎患者，推荐每8小时给药一次，每次2g。,
