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1、碳酸钠含量测定实验室人员检验能力验证 翁为华 黄有兴 海南海灵化学制药有限公司 摘 要： 对实验室检验人员 (QC) 原子吸收分光光度法检验能力进行验证, 确认其检测能力是否持续有效, 以采取纠正及预防措施。2 个药企 32 名检测人员采用相同检测方法, 于同时、同环境中对同一样本含量进行检测, 采用稳健统计技术, Z 比分数评价各参加实验室的测试结果, 以结果的中位值作为注射用头孢他啶钠碳酸钠含量测定的指定值, 以 NIQR 作为变动性度量值。制备样品的采用单因子方差分析进行均匀性检验, 稳定性采用 t 检验法进行考察。结果表示参加本次能力验证的 32 名检测人员中, 2 名为不满意, 1
2、名为有问题。采用稳健统计技术, Z 比分数评价各参加实验室的测试结果, 能准确反映数据的统计特征, 有效识别检验人员检验质量控制问题, 是药企监控实验室的持续检测能力, 识别实验室问题并采取纠正措施, 提高质量管理水平的的重要举措。关键词： 检验能力验证; 原子吸收分光光度; 含量测定; 稳健统计; Z 比分数; 0 引言实验室人员的检验能力验证是对实验室检测结果质量控制的常用方法之一, 是根据预定条件, 由检验人员就相同或类似的试验项目开展并组织、实施和评估的活动。通过实验室人员的能力验证, 可以确定实验室人员对特定试验的检测能力, 了解实验室的检测水平, 并进一步监控实验室的持续检测能力,
3、 识别实验室的问题并采取纠正措施, 提高质量管理水平1。本文介绍了海南海灵化学制药有限公司和海南新合赛制药有限公司实验室检测人员 (QC) 药品原子吸收分光光度法测定含量的检测能力。在组织实施了注射用头孢他啶采用原子吸收分光光度法测定碳酸钠含量的能力验证, 以确认 QC 人员原子吸收分光光度法检验能力是否持续有效。1 仪器与试药原子吸收分光光度计, 万分之一电子天平。对照品氯化钠为基准级 (汕头市西陇化式有限公司, 批号 131114) , 其它试剂均为分析纯。2 方法与结果2.1 能力验证样品制备采用单一样品设计, 样品来源于海南省海灵化学制药有限公司生产的注射用头孢他啶, 规格为 0.5g
4、, 批号为 1612141, 包装为管制玻璃瓶, 贮藏条件为阴凉干燥。将样品分装为 2 支/袋, 按照单盲样品分配表分配, 每位参加者提供 1 份样品, 编号为 Y001-Y032。2.2 样品均匀性在所有的样品中, 以随机方式各抽取 2 支/袋样品, 共抽取 10 组 20 支, 进行均匀性检验, 每组样品重复检测 2 次。参照中国药典2015 年版二部“注射用头孢他啶”碳酸钠含量测定项下方法测定2。2.3 样品稳定性随机抽取完整包装的样品 60 支, 置 40、RH92.5%条件下进行稳定性检验。分别在 d0、d10、与 d30 取样品 3 份各 7 支, 进行稳定性考察。按上述方法, 每
5、份在重复性条件下测定 2 次, 碳酸钠稳定性较好。“注射用头孢他啶”历年来进行的加速及长期稳定性考察, 加速试验 6 个月和长期试验 24 个月, 各项指标无明显变化, 该产品的有效期为 24 个月。2.4 测定要求向参加能力验证的每个检测人员提供一个唯一性代码, 代码为 Y001-Y032, 给每个检测人员提供 1 份共 2 支样品, 同时附上作业指导书、结果报告单、氯化钠对照品, 要求各参加实验室的检测人员按照作业指导书进行测定, 测试结果以“%”, 平行检测 2 次, 结果保留至小数点后 2 位, 在规定时限内上报测试结果并提供原始记录原件。2.5 结果统计分析方法本次比对计划依据 CN
6、AS 制订的实验室能力验证的统一要求, 采用稳健 (Robust) 统计技术对结果进行统计分析3, 即采用稳健统计的中位值作为指定值, 标准化四分位距 (NIQR) 为变动度量值 (目标标准偏差) 计算各实验室结果的 Z 比分数 (Z 值的计算见式 1) 。式中, x 为各参加者的测定结果;X 为中位值;NIQR 为标准化四分位距。本次能力验证以 Z 比分数评价实验室的结果, 即:若|Z|2, 检测结果为满意结果;若 20.05, 表明样品的均匀性良好。3.2 能力验证样品的稳定性检验表 1 为能力验证样品。在 40、RH 92.5%条件下放置 d10、d30 与 d0 均匀性试验时的碳酸钠含
7、量测定结果。d0 与 d30、碳酸钠含量测定结果独立样本 T 检验结果表明 (详见表 2表 3) , 样品放置 d10、d30 与 d0 的碳酸钠含量测定结果均无显著统计学差异 (P0.05) , 样品的稳定性符合要求。d10 与 d0 碳酸钠含量测定的 t 值为-1.572, |-1.572|小于 t 临界值 t0.05, 12 (2.179) , 表明在此显著性水平下, d10 与 d0 碳酸钠含量测定两个平均值之间无显著性差异, 样品的稳定性符合要求;d30 与 d0 碳酸钠含量测定的 t 值约为 0, |0|小于 t 临界值t0.05, 12 (2.179) , 表明在此显著性水平下,
8、 d30 与 d0 碳酸钠含量测定两个平均值之间无显著性差异, 样品性能稳定。本次实验室能力验证从发送样品到 QC 人员收到样品并完成检验不超过 d30, 且这段时间内样品置于密闭、阴凉条件下保存, 样品的稳定性满足要求。表 1 样品稳定性检验结果 下载原表 表 2 d0 与 d10 碳酸钠含量测定结果独立样本 T 检验结果 下载原表 表 3 d0 与 d30 碳酸钠含量测定结果独立样本 T 检验结果 下载原表 表 3 d0 与 d30 碳酸钠含量测定结果独立样本 T 检验结果 下载原表 3.3 测定结果数据评价3.3.1 测定结果数据频率分布特征2 个企业 32 名检测人员均在规定时间提交检
9、验报告。图 1 为 32 份测定结果频率分布图, 由图可见, 本次碳酸钠含量测定的检测结果近似服从正态分布。基于此分布特点, 提示适合采用 CNAS 推荐的稳健统计办法评价参加验证的各检验人员检测结果4。图 1 32 份检测结果数据频率分布图 下载原图3.3.2 检测结果数据总体状况分析表 4表 5 为本次能力验证的综合统计量汇总表, 由表数据可见, 32 份检查结果数据的中位值为 0.0963, 最小值 0.0960, 最大值为 0.0973, 极差 0.0013;NIQR 0.0003, 稳定变异系数为 0.27%。表 4 检测结果统计量汇总表 下载原表 表 5 和图 3 为本次验证结果数
10、据的 Z 比分数柱状图, 由图可见, 2 家生产企业32 名检测人员中, 有 29 份结果的 Z 值2, 满意率为 90.6%;1 份结果 Z 值为2.3, 问题结果率占 3.1%;2 份结果 Z 值3, 不满意率为 6.7%。表 5 检测结果和统计处理 下载原表 表 5 检测结果和统计处理 下载原表 图 3 含量测定结果实验室 Z 比分数柱状图 下载原图4 讨论实验室人员的检验能力验证是对实验室检测结果质量控制的重要举措, 稳健统计方法是国际普遍推崇的能力验证统计方法, 能较好检测实验室的检测结果是否离群, 采用中位值代替平均值, 以标准化四分位归一化 NIQR 代替标准偏差, 因此能准确反
11、映出数据的统计特征5。本次对 2 个药企的 QC 人员实施了注射用头孢他啶原子吸收分光光度法测定碳酸钠含量的检测能力进行能力验证与评价, 32 名检测人员于同时、同环境中对同一样本含量进行检测, 采用稳健统计方法对不同人员相同方法的检测结果进行统计。结果显示, 32 份检查结果数据的中位值为 0.0963、NIQR 0.0003、稳定变异系数为 0.27%、结果满意率为90.6%、问题结果率占 3.1%、不满意率 (离群率) 为 6.7%。表明检测人员总体检测能力较好, 但仍存在一定差异, 个别检验人员分析能力有待进一步提高。能力验证样本的均匀性和稳定性良好, 表明本次活动中出现 2 份离群值
12、, 并非样品差异所致, 通过对参加实验室检测人员提供的原始记录进行仔细核查, 结合原子吸收分光光度法测定碳酸钠含量测定的特点, 对测试结果的影响因素分析如下:4.1 原子吸收分光光度法含量测定影响因素分析检测操作过程中涉及仪器设备的检定和使用、对照品的称量、样品的稀释和配制过程, 检测人员实验操作的熟练程度均对实验结果有影响, 检测人员的素质水平代表了实验室的检测能力水平。4.2 人员培训及检验操作规范性的影响不满意结果的原因分析 (编号为 Y009 和 Y032, Z 值分别为 3.0 和 3.3) , 一是该检验人员为新进人员, 人员培训不到位, 检验操作不够规范, 标准曲线 r 为0.9
13、93 未达到 0.995, 说明对照标准溶液配制过程存在偏差。二是采用万分之一天平称取约 28mg 的对照品, 容易造成结果的偏离;另外对照品曲线测定后未尽快测试样品, 也可能是造成结果偏离的因素。4.3 仪器设备的检定检验操作过程使用的液相色谱仪、天平均应按照规定进行检定和核查。4.4 仪器设备燃烧头的清洁应确保原子吸收分光光度计燃烧头的清洁, 缝隙实验前未清洁, 致使火焰不纯, 造成实验偏差。4.5 对照品的影响对照品统一由组织方购买并发放至各检验人员, 在开瓶后应尽快使用, 如反复开瓶或在空气中暴露过长易导致对照品吸湿, 造成实验误差。对照品取样要增大 280mg, 避免仪器精度不够带来
14、的误差, 并对进行天平使用的环境进行控制。经查, 部分检测人员采用万分之一天平称取约 28mg 的对照品, 易造成结果的偏离。4.6 试验所用容器的影响试验所用的容器应尽量使用聚乙烯瓶, 如使用玻璃容器, 应尽量减少对照及供试品溶液与其接触时间, 防止玻璃容器在试验过程中钠离子的迁移造成实验误差。4.7 原始记录中存在的其他问题原始记录存在一些问题, 如未按规定对含量测定数据进行修约;数据划改不规范;原始记录信息不全, 无干燥烘箱的型号校验有效期;个别检验报告书书写不够规范, 检品编号、页码编号混乱。5 结论本次比对试验, 采用稳健统计技术的 Z 比分数法对实验结果进行统计, 绝大部分实验室的
15、检测人员获得了满意结果, 真实的反映了实验室的能力水平。部分分所人员的培训不到位, 检验操作不够规范, 导致提交的检测结果不够理想, 偏离了稳健均值。今后还将继续加强药品检测人员的业务综合技能的培训, 积极组织多种形式的内外部能力验证, 提升 QC 检验人员的药品检测能力水平, 确保检验数据的准确可靠, 同时保证数据的可溯源性。参考文献1于欣, 毛歆, 肖镜, 项新华, 张河战.全国药检系统实验室间比对工作的分析和思考.中国药事, 2013, 27 (11) 2国家药典委员会.中华人民共和国药典 (2015 年版二部) .北京:中国医药科技出版社, 2015 3中国合格评定国家认可委员会.CNAS-GL02, 能力验证结果的统计处理和能力评价指南S.2014 4中国合格评定国家认可委员会.CNAS-GL03, 能力验证样品均匀性和稳定性评价指南S.2006 5李晶, 项新华, 张河战.能力验证统计分析方法的比较.中国药学杂志, 2016, 51 (2)
