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1、1.1 引言微胶囊技术 1 已被广泛应用于医药、农药、香料、食品、染料等行业或领域微胶囊化过程中，囊壁材料是决定微胶囊性能的关键因素。因此，对于微胶囊囊壁材料的选择至关重要。环境响应型微胶囊对外界环境中离子强度、pH、温度、电场等的变化具有化学阀的作用，能根据环境信息变化自动改变自身状态并做出反应。环境响应型微胶囊对环境的应答是通过聚合物分子链或网链的构象变化实现的，因此，可以通过控制外部环境因素使大分子或凝胶网链呈不同构象状态，进一步调控胶囊壁材 的孔径大小，有效调节聚合物微胶囊壁材的渗透性来进行客体分子的控制释放，其释放速率可以通过客体分子穿过聚合物微胶囊壁材的扩散速率进行调节。所以这种环
2、境响应型微胶囊在药物包装领域有着广阔的前景 3 。微胶囊因其具有长效、高效、靶向、低副作用等优良的控制释放性能,在药物控制释放等领域具有广阔的应用前景。随着微胶囊技术的发展和应用，近年来人们提出了环境感应型微胶囊，通过外界环境的刺激实现药物的智能释放，并日益受到重视和关注由于温度变化不仅自然存在的情况很多，而且很容易靠人工实现，所以迄今国外对温度感应型微胶囊的研究较多，但国内研究相对甚少。温度感应型微胶囊的基材主要是聚 N-异丙基丙烯酰胺 4 (PNIPAAm)它的水溶液具有温敏性，当温度等于或高于它的最低临界溶解温度(LCST 约为 32) 时，它在一个相当宽的浓度范围可以发生相分离；而当温
3、度低于 LCST 时，沉淀的PNIPAAm 又能迅速溶解 5 。交联的 PNIPAAm 在 32左右也有一个较低的临界溶解温度 NIPAAm 与某些单体或聚合物形成的共聚物以及共聚物的共混物也具有这种特性，这种对环境温度敏感的特性引起了人们很大的兴趣。本文以 N-异丙基丙烯酰胺和乙基纤维素 6 的共聚物作为壁材，采用乳液聚合法制备温度感应型微胶囊。1.2 微胶囊常用的制备方法1.2.1 界面聚合法该法制备微胶囊的过程包括：通过适宜的乳化剂形成油水乳液或水油乳液，使被包囊物乳化；加入反应物以引发聚合，在液滴表面形成聚合物膜；微胶囊从油相或水相中分离。在界面反应制备微胶囊时，影响产品性能的重要因素
4、是分散状态。搅拌速度、黏度及乳化剂、稳定剂的种类与用量对微胶囊的粒度分布、囊壁厚度等也有很大影响。作壁材的单体要求均是多官能度的，如多元胺、多异氰酸酯、多元醇等。反应单体的结构、比例不同，制备的微胶囊性能也不相同。Larionova 等将不同量的淀粉酶和牛血清蛋白溶解在缓冲液中，加人 Span80、环己烷，搅拌乳化，再加入含有对苯二酰氯的氯仿溶液，搅拌 30min，洗涤后得微胶囊。该法的优点是反应物从液相进人聚合反应区比从固相容易，所以界面反应制备微胶囊适宜于包囊液体，制得的微胶囊致密性较好；在聚合过程中，分散相和连续相均为提供活性单体的库源，与原位聚合法相比，该法的反应速率较快；反应条件温和
5、，在室温下即可进行，而且聚合物相对分子质量高；对单体纯度和配比要求不严格，即单体纯度和配比不是影响聚合物相对分子质量的主要因素；无抽提、脱挥工序，缩聚反应可达到不可逆。其缺点是经常会有一部分单体未参加成膜反应而遗留在微胶囊中，故在制备含水微胶囊时，经常混合无毒的乙二醇或甘油，既可起成膜单体的作用，又可作为水的阻滞剂 7 。1.2.2 原位聚合法实现原位聚合法的必要条件是单体可溶，聚合物不可溶。与界面聚合法相比，可用于该法的单体很多，如气溶胶、液体、水溶性或油溶性单体或单体的混合物，低相对分子质量的聚合物或预聚物等。因此，各种各样的材料均可用以构成囊壁。Chol 等用 NaOH 调节柠檬酸水溶液
6、的 pH 为 4.0，加入由氧化聚合而得的聚苯胺颗粒，于 4045搅拌 2h，加入蜜胺甲醛树脂的预聚物，继续加热搅拌，再经后处理得聚苯胺微胶囊。原位聚合法建立在单体或预聚体聚合反应形成不溶性聚合物壁材的基础上，如何将形成的聚合物沉淀包覆在囊心表面上是该法的关键。1.2.3 锐孔法此法因聚合物的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成溶液，当其固化时，聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。因为大多数固化反应即聚合物的沉淀作用，是在瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂中之前，预先成型，锐孔法可满足这种要求。锐孑 L 法可采用能溶于水或有机溶剂的聚合物作壁材，通常加入固化剂或
7、采用热凝聚，也可利用带有不同电荷的聚合物络合实现固化。近来，多采用无毒且具有生物活性的壳聚糖阳离子与带有负电荷的多酶糖如海藻酸盐、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、透明质酸络合以形成囊壁。Chang 等将一种鼠免疫细胞与质量分数 1.5海藻酸盐溶液混合后，用 23G 的针管挤压到质量分数 1.5CaCI ，溶液中形成胶囊，先在质量分数 1CaCI：溶液中固化 4rmin，然后转移到光敏性的聚三赖氨酸溶液中固化 9min，洗涤，柠檬酸钠处理后再次洗涤，用 400w 高压水银灯固化4 min 得微胶囊。该过程未使用有机溶剂且所得胶囊的机械强度提高很大，故特别适用于对紫外光敏感的生物活性体的包裹。1.2.4
8、 复相乳液法使被包裹物溶液与聚合物溶液形成乳液，再将这种乳液分散于水或挥发性溶剂中，形成复合乳液。然后通过加热、减压、萃取、冷冻等方法除去溶解聚合物的溶剂，则聚合物沉积于被包裹物表面，形成微胶囊药物载体系统。根据介质的不同，此法又可分为水中干燥法和油中干燥法两种。前者是制备水溶性包裹物的最常见的方法，它比界面聚合法优越之处在于它避免了单体与包裹物的直接接触，不会由于单体残留而引起毒性，也不必担心单体与包裹物发生反应而使包裹物变性，因此对那些容易失去活性和变性的包裹物（如酶制剂、血红蛋白等）尤为合适。水中干燥法的具体实施过程为：先将含有被包覆物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性剂的有机溶液中，形
9、成油包水（w/o）型乳液，再将这种乳液分散到含有稳定剂的水中，形成复合乳液(w/o )/w。然后通过加热、减压或萃取等方法除去溶解聚合物的有机溶剂，于是在被包裹物颗粒表面形成一层很薄的聚合物膜。 8-91.3 微胶囊释放方式与释放机理1.3.1 微胶囊释放方式微胶囊芯材的释放 10-12 按扩散、膜层破裂和囊膜降解3种方式进行。扩散通过选择合适的壁材、控制制备条件，可使胶囊膜具有渗透作用。芯材随液体( 如水、体液等) 的渗入而逐渐溶解，并向外扩散，直至囊膜内外的浓度达到平衡。膜层破裂外壳因挤压、摩擦而破坏。如口香糖中的甜昧剂和香精。微胶囊的芯材可在水或其他溶剂中因壁材的溶解而释放，这是最简单的
10、释放方法，如喷雾干燥法制造的粉末香精和粉末油脂；一也有因温度的升高致使壁材融化。囊膜降解囊膜受热、溶剂、酶、微生物等影响而破坏，释放所包裹的物质。有意识地选择壁材和包囊方法，可使芯材在指定的pH 值、温度、湿度下释放，如利用高分子材料的溶解性随体内各部位pH 值不同而改变的特点，使壁材在指定部位溶解而释放出包裹的物质。聚乙烯基吡啶类在酸性条件下溶解，属于胃溶性高分子聚合物，而苯乙烯一马来酸酐在碱性条件下溶解，是肠溶性高分子聚合物，选用不同的壁材可改善包裹物对胃肠道的不良刺激。1.3.2 微胶囊的释放机理通过膜的作用来控制释放的系统，其扩散速度遵循费克扩散定律：dMdt=(Ah)X D (Cs
11、K X C。)(1) 式中：dMdt ，是单位时间囊心的释放量，gs； A是膜的表面积，cm 2；h是扩散厚度，cm；D 是聚合物中抑制剂的扩散系数，cm 2 s；C。是抑制剂在膜中的饱和溶解度， gcm 3，；K 是抑制剂在聚合物和环绕装置的过滤介质之间的分散系数；C。是释放到环境中的抑制剂含量，gcm 3。溶解度和分散系数可通过热力学方法得到，抑制剂分子运动(由扩散常数表示)是一个由尺寸、形状、抑制剂极性和扩散介质形态所决定的动力学参数。因此，如果抑制剂被一层惰性膜包围，且在胶囊中含量保持恒定，释放过程就符合零级动力学过程，即释放速度为常数。如果是球形胶囊，方程(1)就可推导为：dMdt=
12、4 r 0 ri(CsCe K)(r 0r i) (2)式中：r 0表示微胶囊的半径，cm；r i表示微胶囊核心的半径，cm。1.4 温度感应型控制释放微胶囊的研究进展1.4.1 表面接枝 PNIPAM 型感温性微胶囊Okahata等于20 世纪80年代中期报道了一种在表面接枝聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）的温度感应型微胶囊。结果发现氯化钠和染料分子透过微胶囊的透过系数在环境温度不高于PNIPAM 相转移温度时较低，而在环境温度高于PNIPAM相转移温度时较高。这是由于表面接枝的PNIPAM 在温度TLCST（低临界溶解温度，即相转移温度，PNIPAM约为32摄氏度）时呈现收缩并变得疏水；而
13、在温度TLCTS时则呈现膨胀而且亲水状态。由于溶质分子在膨胀且亲水的表层中的扩散要比在收缩且疏水表层中快得多，从而达到温度感应控制释放的目的。1988年Kidchob 等将PNIPAM接枝在多肽微胶囊表面，并研究了FITC型葡萄糖从其中释放速度的温度感应特性。结果表明，随环境温度变化而跨越过PNIPAM的LCST时，FITC 型葡萄糖的释放速度会在较窄的温度范围内显示出突然变化，亦说明表面接枝的PNIPAM 表明有效的起到了温度感应控制阀的作用。1.4.2 膜层中含有 PNIPAM 凝胶颗粒的感温型微胶囊2000年Ichikawa和Fukumori研制出了一种在膜层中含有亚微米级或纳米级PNI
14、PAM凝胶颗粒的感温型微胶囊。由于膜层中的PNIPAM 凝胶颗粒会随温度变化而产生收缩-膨胀现象（即在TLCST时会膨胀，而在TLCST时收缩），于是在环境温度TLCST时膜层内会因PNIPAM颗粒的收缩而形成很多空穴，这时药物分子透过膜层的扩散阻力较小、释放速度较快;而在TLCST时由于PNIPAM颗粒膨胀而使膜层中空穴被填满，于是对药物分子透过膜层的扩散阻力变大，从而使释放速度下降，磺化咔唑铬钠（CCSS）从具有上述结构的微胶囊中释放速度的温度感应特性结果表明，当温度为30摄氏度时CCSS释放速度特别低，而当环境温度为50摄氏度时其释放速度则突然变得很大，较好地实现了“开关”式环境温度感应
15、型控制释放。1.4.3 膜孔接枝 PNIPAM“开关”的温度感应型微胶囊褚良银等在 2001 年提出了一种在膜孔接枝 PNIPAM“开关”的温度感应型控制释放微胶囊。孔膜内 PNIPAM 接枝量在较低的情况下，主要利用膜孔内PNIPAM 接枝链的膨胀 收缩特性来实现感温性控制释放：当环境温度LCST时，PNIPAM 链变为收缩状态而使膜孔 “开启”，为微胶囊内溶质分子的释放敞开通道，于是释放速度变快。在膜孔内 PNIPAM 接枝量很高的情况下，膜孔即使在环境温度 TLCST 时也呈现不了“开启”状态，这时主要依靠 PNIPAM 的亲水- 疏水特性来实现感温性控制释放。当环境温度 TLCST 时
16、，膜孔内PNIPAM 呈亲水状态；而当环境温度 TLCST 时，膜孔内 PNIPAM 变为疏水状态。由于溶质分子在亲水性膜中更容易找到扩散“ 通道” ，所以在环境温度TLCST 时的释放速度比在 TLCST 时要高些。1.5 聚 N-异丙基丙烯酰胺的研究1.5.1 聚 N-异丙基丙烯酰胺的研究现状聚 N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是一种重要的温敏性聚合物，是目前报道最多的典型的温度敏感型高分子。自从 1984 年 Hirokawa 和 Tanaka 等 13N-异丙基丙烯酰胺具有低温溶解、高温相分离的特性以来，PNIPAAm 就成了温敏性聚合物研究的热点。聚 N-异丙基丙烯酰胺类聚合物温敏性凝胶的研究工作很多，但都是得到线性的无规或嵌段共聚物。随着技术的发展，ATRP 技术的出现，开始利用 ATRP 技术合成含有 NIPAAm 嵌段的具有特定结构的 A-B、A-B-A 嵌段性两亲性的共聚物。由于其大分子侧链上
