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1、生物素的生理功能及其分子作用机制摘要：生物素是动物机体内维持正常生理机能所必需的一种维生素,它作为 4 种羧化酶辅酶成分在哺乳动物体内的葡萄糖氨基酸和脂肪酸代谢中起着重要作用,越来越多的研究表明生物素对基因表达的调控起着重要的作用.本文综述了生物素的营养生理作用及其对基因表达调控的影响.关键词: 生物素 营养 基因表达Abstract：Biotin is an essential vitamin for animal to maintain normal metabolism. It plays essential roles in theme metabolism of glucose,am
2、ino acids and fatty acids serving as coenzyme for four carboxylases in mammals.More and more researches showed that biotin played an important role in regulating gene expression The nutritional and physiological function of biotin and its effects on gene expression were reviewed in this paper Key wo
3、rds biotin;nutrition;gene expression生物素(biotin), 是动物机体内维持正常生理机能所必需的维生素之一。由于生物素在饲料中广泛分布,而且动物肠道能够合成生物素,过去人们曾认为猪和家禽饲料中可以不添加生物素。但是,在生产实践中,经常出现生物素缺乏症,尤其在集约化生产条件下,更容易出现生物素缺乏症状。于是,人们开始重新重视和研究生物素的营养作用(MeDowell,一 959)。近年来,生物素已成为最受关注的水溶性维生素之一。1 生物素理化特性生物素广泛分布于动植物中,天然存在的生物素主要以与其它分子结合的形式存在。生物素的化学结构中包括一个含五个碳原子的梭
4、基侧链和两个五元杂环,在体内由侧链上的梭基与酶蛋白的赖氨酸 s 残基结合,发挥辅酶作用。生物素可能有 8 种不同的异构体,其中只有 D一生物素具有生物活性。在一般情况下,生物素是相当稳定的,只有在强酸、强碱、甲醛及紫外线处理时才会被破坏。生物素是许多需 ATP 的羧化反应中羧基的载体，羧基暂时与生物素双环系统上的一个氮原子结合，如在丙酮酸羧化酶催化丙酮酸羧化成草酰乙酸的反应中。动物缺乏生物素引起皮肤疾患和脱毛。卵蛋白质含有能与生物素紧密结合的抗生物素蛋白。如大量食用生鸡蛋，因妨碍生物素的吸收，可导致人类生物素缺乏症。在正常情况下，人类肠细菌合成的生物素足敷需要，不会发生生物素缺乏症。在生物体内
5、，它几乎都是作为生物素酶的辅基与蛋白质的赖氨酸的 -氨基形成共价键。其生理作用主要是由生物素酶引起的固碳作用及羧基转移反应。通过丙酰辅酶 A 羧化酶，乙酰辅酶 A 羧化酶，甲基丙二酸单酰 CoA 羧基转移酶等反应参与糖和脂肪的代谢。在这些酶促反应中形成的 N-羧基生物素作为中间产物。通常条件下生物素相当稳定，亚硝酸、其它强酸、强碱和甲醛可破坏生物素,酸败脂肪及胆碱可使其失活 1紫外线照射也可逐渐破坏生物素。2 生物素的营养机制生物素有结合和游离两种存在形式,结合的生物素不能被动物直接利用,必须在肠道经生物素降解酶分解,释放出游离生物素,方能被动物利用。生物素在小肠可较好地吸收在小肠上1/31/
6、2 段以完整分子形式被吸收。生物素在小肠可较好的被吸收，生物素在小肠上1/31/2 段,以完整分子形式被吸收 23 生物素与营养素质的代谢生物素是水溶性的 B 族维生素 ,是动物的必需营养物质,它对生产、食物的利用、上皮组织的健康、骨骼的发育和繁殖均有重要的作用。生物素是羧化和羧基转移酶系的辅酶,是羧基转用的载体,这些酶系在组织中有转移羧基和固定二氧化碳的作用。具体表现在: 葡萄糖合成。生物素作为丙酮酸羧化酶的辅酶,通过糖异生作用,从丙酮酸到丁酮二酸生成葡萄糖。脂肪酸合成。当乙酰辅酶 A 羧化酶产生丙二酰辅酶 A 的时候, 生物素作为乙酰辅酶 A 羧化酶成分起作用。它消费三磷酸腺苷而生成羧基生
7、物素中间体,然后将活性二氧化碳提供给乙酰辅酶 A,生成丙二酰辅酶 A , 这是脂肪酸合成的首步反应 ,再与一分子乙酰辅酶 A 结合,经脱羧,还原和去水后,被转化为丁酰辅酶 A 。这个衍生物经过反复合成,最终形成长链脂肪酸(硬脂酸、棕榈酸) 。在长链不饱和脂肪酸合成过程中 ,尤其是必需脂肪酸代谢中,生物素也十分重要。在碳水化合物供给不足时,从脂肪和蛋白质生成葡萄糖的糖原异生作用中,生物素都起着重要的作用,三羧酸循环也离不开它。氨基酸代谢。直接参与亮氨酸和异亮氨酸等氨基酸的脱氨基及核酸代谢,蛋氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸因丙酰辅酶 A 羧化酶(生物素酶) 的作用,经琥珀酰辅酶 A 进入柠檬酸循环
8、。其他作用。氨基甲酰转移、嘌呤合成、糖代谢、色氨酸分解等,生物素还通过其对核糖核酸的性质和合成速度的作用,而影响蛋白质的合成。3.1 生物素与葡萄糖的代谢生物素可通过提高葡萄糖激酶(GK)活性来降低血糖 研究表明:DM 大鼠和生物素缺乏大鼠肝脏中的 GK 活性低于正常应用生物素后,GK 活性明显提高 ;给正常鼠应用生物素后,GK 活性也提高 40%50%，同时,生物素也可增加胰岛 p 细胞的 GK 活性及 mRNA 表达NutritionZI 公司近期的研究则进一步表明,在铬制剂中添加适量的生物素能够显著加强其控制血糖含量的作用该公司的 JamesKomorowski 医学博士等将 n 型糖尿
9、病患者分成两组,每天分别服用两次含有铬和生物素或无效安慰剂的中等含糖饮料,结果十二周后发现,治疗组患者在糖负荷增加的情况下,其血糖控制参数血红蛋白 Alc 却并没有出现多大的变化,只是从7.5%升高到 7.8%,而且空腹血糖含量也只是从 153 提高到 161;反之,对照组患者的血红蛋白Alc 和空腹血糖含量则明显增加,分别从 7.7%和 176 增加到 8.8%和 199，专家们认为上述强化效用显然与生物素是密切相关的,虽然目前还不清楚其具体作用机制,但肌肉细胞试验已经证实,在铬和生物素同时存在时,其总体疗效要比它们分别存在时的作用更强。3.2 生物素与脂肪代谢生物素作为乙酞辅酶 A 梭化酶
10、的辅酶参与脂肪酸的合成 ,催化乙酞 CoA 生成丙二酸 CoA。该反应为脂肪酸合成的第一步,然后经过细胞质多酶复合体、脂肪酸合成酶,由丙二酞一CoA 合成棕搁酸。在脂肪酸碳链的延长反应中,丙二酞-ACP 作为二碳单位的供给体参与反应,而丙二酞-ACP 来源于丙二酞-CoA,由此可见,生物素对于脂肪酸的合成起始及脂肪酸碳链的延长是必需的。生物素缺乏,脂类代谢异常,引起机体的脂肪酸组成发生变化,饱和脂肪酸合成减少,三酞甘油合成增多,使肝和肾中含脂提高 25 倍3。生物素缺乏的日粮,会使肝脏组织中棕桐酸去饱和作用速率提高 5 倍。棕搁油酸增加,硬脂酸减少4生物素也是长链不饱和脂肪酸正常合成和脂肪酸代
11、谢的必需物质生物素还与乙酞胆碱的合成和胆固醇的代谢有关 缺乏生物素降低动物从亚油酸合成花生四烯酸的能力,导致亚油酸在体内的积累53.3 生物素与蛋白质核酸代谢在蛋白质和核酸代谢中,生物素在蛋白质合成、氨基酸脱氨、嗦吟的合成、氨基甲酞转移以及亮氨酸、色氨酸分解代谢起重要的作用,亦为多种氨基酸转移脱梭所必需6生物素缺乏影响亮氨酸转化为草酞乙酸的脱氨反应，大鼠缺乏生物素时,体内瓜氨酸合成鸟氨酸能力降低，当生物素缺乏时,氨基酸结合进入肝脏!肠砧膜! 胰腺和皮肤等组织蛋白质的过程被显著抑制 ,但通过简单注射方式补充生物素时,能促进氨基酸的结合7，Petreili 等认为,当生物素缺乏时,将损害组蛋白与
12、DNA 的互作,这与组蛋白的磷酸化、乙酞化和甲基化等作用变化有关8一 9，生物素缺乏导致大鼠肝脏鸟氨酸转甲氨酞酶活性及其 mRNA 丰度降低10 ，鸟氨酸转甲氨酞酶在精氨酸代谢和尿素循环中起着很重要的作用 DNA 芯片研究表明,生物素对外周血液单核细胞的 200 多个基因表达有影响。生物素在蛋白质合成、氨基酸脱羧、嘌呤合成、氨基甲酰转移及亮氨酸和色氨酸分解代谢中起着重要作用，也是多种氨基酸转移脱羧所必需。生物素不仅参与羧化酶代谢途径!而且影响基因表达，动物缺乏生物素将导致细胞增殖减缓，免疫功能受损和胚胎发育畸形。113.4 参与其它物质代谢生物素还作为辅酶成分参与其它营养物质代谢过程:生物素与
13、溶菌酶活化和皮脂腺的功能有关,还与维生素 B6、B12、维生素 C、叶酸、泛酸的代谢密切相关。12四生物素影响基因表达的作用机理 目前，已经发现生物素影响基因表达的机理主要有 3 条途径：1）生物素酰腺苷酸对可溶性鸟苷酸环化酶的活化 2）细胞核因子移位乏情况下（在生物素缺乏的情况下）3）生物素与组蛋白结合对染色体的重组。据推测它们并不是单独起作用，而可能是在动物细胞中共同存在。114 生物素影响基因表达的作用机理4.1 生物素酰腺苷酸苷生物素酰腺苷酸是羧化全酶合成过程中的中间产物，生物素酰腺苷酸的合成是由羧化全酶合成酶催化的! 他们认为生物素酰腺苷酸是通过一种尚不清楚的机理对可溶性鸟苷酸环化酶
14、进行活化。鸟酸环化酶的活化使环鸟苷酸量增加，从而刺激蛋白激酶 G 产生信号传导，蛋白磷酸化得到活化，使编码羧化全酶合成酶、乙酰-CoA 羧化酶 1,丙酰-CoA 羧化酶基因转录活性增强。如果生物素缺乏或羧化全酶合成酶的活性降低这些基因的转录活性将受损。在大肠杆菌和其他肠道细菌中，有一族基因参与生物素的合成，生物素酰腺苷酸与生物素蛋白连接酶形成复合物，复合物结合在生物素操纵子的启动子区域，通过反馈调节抑制这些基因表达。4.2 细胞核因子与其他转录因子细胞核因子在参与调节，防止细胞死亡和胚胎发育等过程起着重要的作用。哺乳动物 NF-kB、Rel 家族已经有五个转录因子被克隆和测序。其作用机理：细胞
15、未受刺激时 NF-kB 家族蛋白以二聚体的形式存在，单体 IkB 或者 IkB 使该二聚体活性受到抑制，NF-kB 与 IkB 结合后滞留在细胞质中 IkB 激酶受到细菌.细胞因子.有丝分裂原. 生长因子和激素等刺激后引发 IkBs 磷酸化，之后在蛋白酶体依赖性途径中降解；被释放的 NF-kB 二聚体移位到细胞核中，结合在基因调控区域的反应元件从而引发基因表达。4.3 组蛋白的生物素酰化染色质包括 DNA、组蛋白和非组蛋白，DNA 的折叠进入染色质主要由组蛋白起作用.组蛋白尾巴可以通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛蛋白化等共价修饰。研究发现人体细胞含有生物素酰化的组蛋白。Stanley 等通过酸提
16、取的方法在人体外周血液单核细胞细胞核中分离出了组蛋白。以链霉抗生物素-过氧化物酶为探针，通过 Western 杂交分析发现组蛋白含有链霉素抗生物素结合物质，进一步研究发现链霉素抗生物素是特异性地与生物素结合在一起的。在人体 T 细胞白血病细胞系、细小细胞肺癌细胞、人绒膜癌细胞和鸡红血球细胞等也发现有生物素酰化组蛋白!组蛋白的生物素酰化对细胞增殖起着很重要的作用,组蛋白的生物素酰化可以促进人体外周血液单核细胞的增殖但与生物素酰化组蛋白相关的基因是否被激活或沉默以及生物素酰化组蛋白是否参与 DNA 修复尚不清楚.最近研究发现,在紫外诱导的 DNA 损伤的细胞中生物素酰化蛋白量较高,鸡红血球细胞无转录活性的染色质中也有同样的发现。结语生物素是动物机体许多酶的辅助因子,在改善物质代谢、提高动物繁殖性能、防治疾病等方面发挥重要作用,是动物机体维持正常生理机能必不可少的维生素之一。为了保证提高动物的繁殖与生产性能,动物日粮
