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1、防治结合 更多获益 -再谈抗血小板药物临床应用的安全性问题,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,抗血小板治疗是国际心脑血管疾病防治指南的重要组成部分,包括阿司匹林在内的抗血小板治疗获益被大量临床研究和指南肯定,AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南,任何药物都是一柄“双刃剑”抗血小板药物在获益的同时亦存在风险,Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:62-9,无论何种抗血小板药物均存在风
2、险,阿司匹林所致上消化道出血风险与氯吡格雷类似,2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731 8.,UGIB*的调整后相对危险比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,*UGIB：上消化道出血,大部分阿司匹林胃肠道不良反应症状较轻,发生率(%),颅内出血,消化道出血,消化不良/恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg/d,Lancet 1996; 348: 132939.,阿司匹林最常见的胃肠道不良反应是消化不良/恶心/呕吐，出血发生率较低,3.362.6617.590.494.
3、610.17,小剂量阿司匹林导致的消化道并发症实际发生率低*,每年1.1例/1000 例患者,消化性溃疡,微小消化道出血+（挫伤、鼻出血、血肿）,消化道大出血+,消化不良症状（恶心/胃灼热/不消化）,*相较对照组的绝对风险 +大出血事件定义为致命性或需要住院或输血的出血,Stroke 1987;18:325-34Aliment Pharmacol Ther.2005;22:795-801,Arch Intern Med.1981;141:316-21Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9:762-768.e6,阿司匹林导致消化道出血的绝对值很小,The Americ
4、an Journal of Medicine .2006;119:624-638.,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程共识建议合理筛查和预防性用药,Hp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂； H2RA： H2受体拮抗剂,是,否,中华内科杂志.2013;52（3）:264-270,识别易发生消化道损伤的人群,消化道出血/溃疡病史,65岁以上,联合使用NS
5、AIDs /糖皮质激素,联合使用抗血小板 或抗凝药,有消化不良或有胃食管反流症状,HP感染、吸烟、饮酒等,中华内科杂志，2013，52（3）：264-270.,胃肠保护策略可降低胃肠道并发症发生风险,根除幽门螺杆菌，质子泵抑制剂，和个人出血风险评估可以降低胃肠道并发症的风险,胃肠保护药物可有效减少阿司匹林引起的潜在的胃肠道副作用,中华内科杂志.2013;52（3）:264-270,Am J Gastroenterol 2007;102:507515,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林+PPI显著降低消化性溃疡出血风险,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物
6、胃肠道并发症合理筛查 预防为先 规范应用 更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,阿司匹林导致的出血风险均呈剂量依赖性,American Journal of Hematology 75:4047 (2004),出血率,荟萃分析：纳入50项随机对照试验，共338191例患者，评估不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。,N=12639N=22745N=1540,最佳剂量选择,0.3%,0.3%,0.3%,1.1%,1.1%,2.4%,2.5%,3.6%,9.1%,9.9%,剂量与使用阿司匹林引起的上消化道出血风险的相关性强于时长,The American J
7、ournal of Medicine (2011) 124, 426-433,与使用剂量相关的胃肠道出血相对危险,对纳入87680例妇女的护士健康研究提供的阿司匹林两年使用数据进行前瞻性研究。评估消化道大出血的相对风险（RR）。结果显示：剂量与消化道出血相关性强于使用时长,最佳剂量选择,研究提示阿司匹林剂量100mg安全性最佳,Circulation. 2003;108:1682-1687,CURE研究：纳入12562例使用阿司匹林的ACS患者，随机分配到氯吡格雷组和安慰剂组并随访1年。患者分为3种阿司匹林剂量组：100mg、101-199mg和200mg。评估两组不同阿司匹林剂量时的风险获益
8、。,最佳剂量选择,1.9,3,2.8,3.4,3.7,4.9,阿司匹林剂量并非越低越好75mg反而可能增加上消化出血风险,抗血小板治疗相关的上消化道出血风险：,Circulation 2011, 123:1108-1115,研究引用英国初级保健健康促进网络数据库2000到2007 年间40至84岁确诊为上消化道出血的患者（n = 2049），同一来源与之匹配患者设为对照组（n = 20000）。多元Logistic回归分析评估应用小剂量ASA（75至300毫克/天）引起上消化道出血的相对风险。,最佳剂量选择,ATT 荟萃分析：阿司匹林剂量65岁的老年患者，按服用药物不同分为拜耳公司阿司匹林肠溶
9、片组232例和普通阿司匹林肠溶片组172例。结果显示，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道影响明显低于普通阿司匹林肠溶片。,中华老年医学杂志,2009,28(1):55-57,较国产阿司匹林肠溶片，拜耳公司阿司匹林肠溶片对老年人上消化道黏膜的影响显著降低,P0.01,最佳剂型选择,-79%,-85%,拜耳公司阿司匹林肠溶片100mg可降低胃刺激发生率,患者（%）,胃烧灼感,Darius H. Aspirin protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Vertrglichkeit. Pharm Ztg August 2006,2739例患
10、者予肠溶阿司匹林100mg/天初始治疗或从普通阿司匹林平片不耐受改服肠溶剂。随访2年。,胃部不适,最佳剂型选择,目录,正确认识抗血小板药物的不良反应有效预防抗血小板药物胃肠道并发症合理筛查 预防为先 规范应用，更多获益适宜剂量选择最佳剂型选择正确用药时间正确处理抗血小板药物引起的消化道损伤,进食延长阿司匹林肠溶片在胃内停留时间,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,交叉研究，八名健康受试者（4名男性和4名女性）空腹或进食后（早餐， 4小时后午餐）接受阿司匹林肠溶片（648mg）,评估阿司匹林肠溶片吸收变异与胃停留时间（GRT）的关系。结果显示：进食后GRT的明显延长（0.80.5 vs 5.93.3小时；P0.005）。,胃内滞留时间（hr）,男性禁食,男性进食,女性禁食,女性进食,禁食,进食,最佳用药时间,进食延迟阿司匹林肠溶片的吸收,吸收达峰值时间（h）,进食后阿司匹林在体内吸收达峰值的时间明显延迟，未进食组和进食组阿司匹林肠溶片吸收达峰值的时间分别为 8.3 2.9 和 13.8 4.5 小时。,P 0.025,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,禁食,进食,最佳用药时间,
