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1、第 18 章 移植物抗宿主病移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）是异基因造血干细胞移植后的一个常见而又重要的并发症。尽管使用免疫抑制剂预防 GVHD，甚至供体是 HLA“完全” 相合的同胞，GVHD 仍可能发生。GVHD 是受体抗原递呈细胞（Ag-presenting cells, APC）和供体成熟 T 细胞相互作用的结果。1955 年，Barnes 和 Loutit 首先报道了发生在动物体内的 GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病或 runt 病。直到 20 世纪 50 年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮肤异常、腹泻等症状是由于具有免
2、疫活性的细胞进入无免疫活性的宿主体内所致，GVHD 这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。GVHD 是异基因造血干细胞移植、供体淋巴细胞输注（DLI）的常见并发症，大部分接受异基因造血干细胞移植的受者都会经历不同程度的 GVHD，因而 GVHD 依然是目前困扰异基因造血干细胞移植成功的主要障碍。根据 GVHD 发生的时间，可分为急性 GVHD (aGVHD)和慢性 GVHD (cGVHD)。一般 100 天以内发生的为 aGVHD，100 天以后发生的为 cGVHD，但 cGVHD 也可在 100 天以内发生，随着减低剂量预处理和供体淋巴细胞输注的广泛开展，aGVHD 也可迟至移植后 46 月
3、发生。 aGVHD 可直接演变为cGVHD，没有明确的间隔期，亦可在 aGVHD 完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有 aGVHD，也可单独出现 cGVHD。第一节 急性移植物抗宿主病根据美国 NIH 的 GVHD 共识工作组意见，aGVHD 分为移植后 100 天内发生的经典 aGVHD 和持续、复发及晚发性 aGVHD（移植后 100 天以后）两种类型，兼有 aGVHD 和 cGVHD 临床表现者为“重叠综合征（ overlap syndrome） ”。【发病机制】1966 年 Billingham 将发生 GVHD 的条件定义为：移植物中需含有免疫活性细胞成分；宿主必须具备供者移植物不
4、存在的异体移植抗原，这些异体移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。近年来又提出第四个条件：效应细胞必须迁移至靶组织。在 aGHVD 的发生过程中，由于细胞因子的产生，T 细胞亚群和效应细胞之间的相互作用是非常复杂而且是多步骤的过程，到目前为止，人们普遍接受的 aGVHD 理论可以概括为一个 3 步骤的过程。第一阶段，放化疗使宿主上皮细胞和内皮细胞损伤，分泌炎症细胞因子，上激活 APC，调 APC 的黏附分子表达，招募供体 T 细胞，增强供体成熟 T 细胞识别宿主抗原能力。第二阶段
5、，在这样的炎性环境中，APC 消化组织抗原为小分子多肽，以肽-MHC 复合物形式提呈组织抗原给供体 T 细胞，在共刺激信号辅助下，T 细胞增殖，Th1/Th2 失衡，调节性 T 细胞、NK 细胞、NKT 细胞及 B 细胞等均介入 aGVHD 的发生。第一和第二阶段为 GVHD 信号传入阶段。第三阶段，效应细胞攻击靶组织，主要是上皮细胞，如皮肤、肝脏和肠道，也可能包括肺组织。T 细胞通过特异性和非特异性机制，分泌穿孔素和颗粒酶，经 Fas/FasL 途径诱导凋亡，以及某些细胞因子，如 TNF-、IL-1 等损伤宿主组织。aGVHD 的三阶段的模型可以总结如图 18-1。临床上已经观察到自体造血干
6、细胞移植后也可以发生 GVHD，表明Billingham 的第二个条件还应包括宿主不适当的识别自身抗原，激发移植物抗宿主反应，而细胞因子的释放将此反应进一步放大。【危险因素】Kolb 等于 2004 年报道：根据移植种类、GVHD 的预防方案以及疾病本身等因素，aGVHD 的发生率为 35%70%。HLA 差异是引发 aGVHD 的主要因素，其他相关的因素包括年龄、性别、次要组织相容性抗原、干细胞的来源和数量、预处理的强度、GVHD 的预防以及移植物处理的方式如 T 细胞除去等。能够预测 GVHD 的因素见表 18-1。根据目前的材料，无关供体骨髓移植和同胞供体骨髓移植的度 aGVHD 发生率
7、没有区别，而减低剂量预处理（RIC）的移植较清髓性移植的 aGVHD 发生率要低。表 18-1 GVHD 的影响因素供体 受体HLA 相容性（亲缘/非亲缘） 年龄性别不合（女性供给男性） 预处理方案异基因免疫性（妊娠史，输血史） GVHD 的预防干细胞的来源（PBSCBMCB） CMV，微生物的环境NK 细胞的同种异体反应性 遗传素质图 18-1 急性移植物抗宿主病 3 阶段模型示意图遗传素质并不是仅指 HLA 抗原的不相容性，最近的研究提示，细胞因子风暴中相关因子多态性与 GVHD 密切相关，aGVHD 与 IL-10,TNF-a, IFN- 相关；cGVHD 与 IL-10, IL-1a,
8、 IL-1Ra 和 IL-6 相关。同样，药物代谢基因的多态性也能够干扰预处理方案和 GVHD 预防药物的代谢，并且影响 GVHD 的发生率。保护性的同种异体反应性：在 HLA 半相合的移植中，供体对受体的 NK 细胞的异基因的反应性可以减轻 GVHD，并能增强 GVL 效应。当供体 NK 细胞的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（kill cells immunoglubine receptor, KIR）与受体血细胞（包括白血病细胞、APCs 和 T 细胞）KIR 配体不相合时，供体 NK 细胞就会针对受体血细胞产生作用，从而产生效应。这些发现提示，病人细胞因子、趋化因子、药物基因等基因型将是传统组
9、织相容性配型的补充，能够提高预测移植免疫反应的能力。【临床表现】aGVHD 通常在 HSCT 后造血开始恢复时突然发生，移植 10 天以内发生的GVHD 称为超急性 GVHD，病情凶险。aGVHD 发生早，提示预后差。通常aGVHD 发生在移植后 100 天以内，但是这样的概念正在发生改变，在减低预处理强度的造血干细胞移植中，移植 100 天以后也发生了严重的aGVHD。aGVHD 所累及的靶器官主要为为皮肤、肠道和肝脏，有时可侵犯关节。皮肤：皮肤最早和最常累及。表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是 aGVHD 发生的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。严重者皮肤显著充血，类似阳
10、光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。也有小部分患者皮疹面积小，不进展加重，无需治疗可自行消退。肝脏：肝脏是另一个最易受损的脏器，主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由 aGVHD 引起的肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于 aGVHD 时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是 aGVHD 的特征性改变。胃肠道：肠道 aGVHD 常在皮肤 aGVHD 出现后一至数周内发生，最常见的表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐、厌
11、食，严重者可累及整个消化道。小肠远端和结肠的 aGVHD 症状包括大量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱落的细胞混和，口服止泻剂无效。钡餐检查可见粘膜及粘膜下层水肿，排空加速，结肠袋皱襞消失。其他表现：眼睛受损可发生在移植后 50 天内，包括畏光、结膜出血、伪膜形成和兔眼。aGVHD 伴结膜累及者生存要差于 aGVHD 不伴有眼睛受损者。aGVHD 与感染性、非感染性肺炎以及无菌性渗出增加的危险性有关，可以出现严重的低丙种球蛋白血症。aGVHD 也可伴有出血性膀胱炎，aGVHD 的病人可伴有血小板减少症、贫血，在 aGVHD 的病人中，血小板不能恢复更常见。微
12、血管性溶血尿毒症综合症、溶血、血小板减少可见于环孢菌素治疗的严重的aGVHD 患者。肺是不是一个 aGVHD 靶器官？有文献报道把肺也作为一个 aGVHD 靶器官。依据如下：肺本身表达大量的组织抗原，存在大量的 APCs，可以是一个免疫反应器官，另一方面，肺部并发症在移植后非常常见，其中有不到 50的比例其实不是感染性的，特发性肺炎综合征(IPS)就是突出的表现，它发病率约(35)% ，多数表现为间质性改变，肺泡损失，临床上与 GVHD 有相关性，GVHD 患者多见，病理上可以见到大量淋巴细胞浸润；如果做纤支镜，肺泡灌洗液以单核细胞（淋巴细胞）为主，在病理生理上免疫细胞、炎症因子发挥了重要作用
13、，实际上是一种免疫性肺损伤。同时，在小鼠模型中，如果是同基因移植，那么不会发生 IPS，只有在异基因移植情况下，发生 aGVHD 的时候才能观察到 IPS，提示肺可能是 aGVHD 的靶器官。发对意见是，绝大多数时候 IPS患者的病理切片上仅仅能观察到肺泡出血、细支气管及间质性肺炎，而缺乏“上皮细胞凋亡” 这一 aGVHD 相对特征性的改变。因此，对肺究竟是不是 aGVHD靶器官仍然没有统一的意见。【诊断和分级】aGVHD 是一组累及皮肤、肝脏和肠道的临床病理综合症，移植后早期特征性病理发现（如皮肤嗜酸性小体、肝脏胆管的损害、肠道隐窝细胞的坏死）与预处理放化疗的毒性作用难以鉴别，连续动态病理检
14、查和观察有助于 aGVHD和 aGVHD 严重程度的诊断。实际工作中仍以临床表现和病理为基础，常规的鉴别手段，比如粪常规、CMV-PP65 、各类培养等以除外其它因素，包括感染、VOD、药物等，进行综合分析也是非常重要的。aGVHD 的病理诊断很重要，但毕竟是一种损伤性的方法，在患者病重时，如血小板水平严重低下，实施起来有一定的难度。常规 CT 检查对肠道 aGVHD没有太大的帮助，仅能观察到局部肠壁的水肿、增厚，近端扩张，都是非特异表现。内窥镜能观察到粘膜充血水肿、局部出血、溃疡等表现，检查也存在出血等风险，而且主要目的还是为了在消化道的两头取组织活检，而且观察到的严重程度与临床表现往往并不
15、一致。PET-CT 作为一种功能性 CT，在炎症性肠病诊断上得到了很好运用。德国学者研究了 PET-CT 在肠道 GVHD 诊断上的作用，30 位拟诊肠道 aGVHD 患者入组研究，以病理诊断为最后诊断标准。结果非常满意，敏感性: 82% ，特异性：100。PET-CT 的结果与病变范围有很好的相关性，治疗前后 PET-CT 复查还可以用来反应疗效，有可能成为一种不错的非创伤性检查手段，值得大样本的研究验证。但仍有一定假阴性存在，为肝脏 aGVHD 对肠道形成了干扰，与设定的 SUV 值（ 标准化摄取值）可能有关，需要经验丰富的技术人员专门培训才能提高准确性。血液中与 aGVHD 密切相关的因
16、子水平，如IL2R 、TNFR1、IL8、HGF（肝细胞生长因子）等单独应用的敏感性和特异性都不好，联合起来构成相应的检测套餐会有利于提高准确性。近来发现单核细胞趋化因子 CCL-8 与 aGVHD 的发生明显相关，值得探索。aGVHD 的临床诊断需和以下疾病鉴别：皮疹：要排除药物性皮疹和病毒感染，C 反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检有助于鉴别。皮肤 aGVHDC 反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成、表皮细胞单个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。对于可疑药物过敏者停药期间皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持 aGVHD 的诊断，但也有部分 aGVHD并发病毒感染。腹痛、腹泻、恶心：药物毒副作用、病毒感染和 GVHD 都可以引起，需做消化道内窥镜检查以及病毒检查。黄疸、肝酶增高：可见于药物
