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1、第 1 页 共 33 页第一章 非无菌原料药序号 条款 检查关注点1）机 构与人员第十六条（正文）企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。第十八条（正文）企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。1. 是否有企业组织结构图和是否相应关键人员的岗位职责，包括任职能力：如教育背景、工作经历等？是否质量负责人和生产管理负责人存在兼任情况？
2、查看有无质量受权人的独立履行的职责文件，可查看公司任命文件。2. 关键人员变更是否进行备案？3. 有无年度培训计划？抽查 1-2 位人员的培训档案和相应的培训材料等。特殊岗位：如取样岗位、QC 岗位等有无资格认定文件和实际操作能力证明材料。2）厂房与设施第三条（附录 2：原料药）非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D 级洁净区的要求设置。第四条（附录 2：原料药）质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。第五条（附录 2：原料药）质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检
3、验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第四十六条（正文）为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应
4、当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产 -内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学1. 厂房设施图是否与生产工艺相匹配？2. 根据生产工艺的特点和相关注册的要求，非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作是否设置合理的洁净级别？3. 净化系统过滤器配置级别要求；是否有检漏测试原始记录；温湿度、压差、尘埃粒子、微生物控制是否与生产产品特点及房间级别相适应？高效过滤器级别要求；是否有 DOP 测试原始记录；温湿度、压差、尘埃粒子、微生物是否与生产产品及房间级别相适应？4. 洁净
5、区压差分布图和风管布置图是否合理？重点产尘操作间回风口、排风口如何控制？5. HVAC 系统，水系统、压缩空气系统等辅助系统是否与相应产品生产要求相适应？ 6. 气锁间设计是否符合条款要求？洁净区压差控制情况、洁净区与非洁区之间设置的气锁间是否有连锁装置控制，连锁装置是否进行了确认？7. 查看企业提供的产品毒理性质分类或研究的文献，判断所审计的产品是否属于特殊性质的药品范围？8. 检查这些特殊品种是否有专用的设施设备和适当的隔离，有没有跨类别交叉使用？检查这些特殊品种设施设备空气排放是否安装了净化装置防止污染周界。特殊产品的产尘操作间是否保持相对负压或者采取专门的捕尘设施？是否对负压进行有效监
6、控，是否有压差监控装置和监测数据？9. 当生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，是否在生产区和周围第 2 页 共 33 页药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第五十三条（正文）产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第
7、六十二条（正文）通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第六十五条（正文）必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。低级别区域间设置负压缓冲间，以防止污染周界？10. 在生产上述特殊产品时，排风、废水、物料进出等的去污染处理采用何种方式？是否经过确认？是否在采取去污染措施后，检测排风系统周围进行监测？检测范围是否包括下风向和排风口？11. 仓库是否有单独的物料取样区，有一定的捕尘设施？12. 合成车间的暂存间是否有足够的空间用于存放中间产品、物料等并按批堆放管
8、理？ 13. 多功能合成区布局，加料、离心等敞开操作过程中粉尘和异物等如何有效控制交叉污染风险？14. 实验室关键房间（分析天平室、LC 、IR 等）温湿度控制情况，能否避免影响分析准确性；留样和稳定性、标准品储存区等是否具有报警装置？3）设备第六条（附录 2：原料药）设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。第九条（附录 2：原料药）难以清洁的设备或部件应当专用。第十一条（附录 2：原料药）非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。第八十六条（正文）用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁
9、、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第九十条（正文）应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十八条（正文）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。1. 设备维护计划和仪器年度校验计划和实施情况是否关注仪器校验范围和有效期？生产使用的计量仪表校验精度、范围应与日常生产工艺控制要求的精度、范围是否相匹配？2. 一些较复杂生产设备如三合一设备
10、如何清洗验证？设备上使用的冷却系统的冷却剂等是否存在对产品造成污染的可能？检查设备是否使用食品级润滑油进行确认？3. 生产工艺参数的设备是否在确认的参数范围内使用（对照批记录和确认文件） ，设备与生产工艺是否匹配？现场标识应与生产一致，填写内容齐全。4. 是否有设备日志来记录该设备的使用情况？生产时间和设备日志记录是否一致。5. 纯化水系统、洁净区的生产设备和相应输送管道设计、阀门等是否存在死角和盲管？清洗、消毒、过滤器、紫外灯等管理是否合理？6. 是否有设备的清洁维护程序（重点如反应釜视孔镜、离心机转股底部、烘筒内真空管道、滤袋是否有破损等）？ 7. 对外连通的设备是否安装单向阀或止回阀，或
11、采用其他放倒吸方法？如精烘包离心机的排水管。第一百零三条（正文）应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规1. 是否有合格供应商名录、供应商现场审计和分类管理情况及评估体系（可结合风险管理）？是否有抽查审计相关产品的关键原辅料审计报告？2. 对原料免检项目是否有相应规定和评估依据（如供应商审计报告、历史使用情况等）以及第 3 页 共 33 页程执行，并有记录。第一百零四条（正文）物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。第一百零八条（正文）物料和产品应当根
12、据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。第十二条（附录 2：原料药）进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。第十三条（附录 2：原料药）采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。第十四条（附录 2：原料药）大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第十五条（附录 2：原料药）应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。
13、第十六条（附录 2：原料药） 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第十七条（附录 2：原料药）应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。第十八条（附录 2：原料药） 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。第十九条（附录 2：原料药）必
14、要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。是否定期确认评估规定？3. 是否有相应程序与药品直接接触的包装材料的存放、取样、检查？ 4. 对中间产品储存条件是否有依据？效期和评估合理性。5. 是否有物料、产品标示标签管理控制规定？如何领用和发放。6. 仓库布局和空间是否与生产能力相匹配性？不同性质的物料分库管理；不合格区、退货品库管理（物理隔离情况） 。7. 仓库现场如何接受物料？合格供应商清单，物料接收记录内容确认：物料名称、企业内部代码和批号、接收日期、供应商或生产商名称和批号、接收总数量和包装容器数量、外观等。8. 仓库物料发货到车间如何管理
15、？发货原则（先进先出还是近效期先出？）料单、标签车间如何接收管理？车间生产剩余物料退库管理，如何防范交叉污染和混淆？9. 仓库及中间站的温湿度规定需与物料储存条件相匹配；车间现场物料定值管理情况，是否每个包装袋都有合格标识？储罐和物料管理是否都有标识？10. 槽车溶剂接收如何规定（如清洗证明、专用情况）? 存放溶剂的储罐是否定期取样检查？11. 物料在整个生产、仓储及运输等过程是否可追溯？ 4）物料与产品溶剂回收第三十八条（附录 2：原料药） 物料和溶剂的回收：（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标
16、准。重点关注杂质累积和交叉污染情况。1. 回收溶剂的操作过程是否在注册资料中获得批准？是否有相应的操作程序来支持，回收溶剂来源的可追溯性如何？2. 回收溶剂质量标准能否和生产工艺要求相匹配？重点关注杂质控制，杂质是否有富集，分析方法（尤对杂质方法）是否有效？第 4 页 共 33 页（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。3. 是否制定回收方法的操作规程？回收过程应避免交叉污染。4. 回收溶剂使用情况是否合理？一般使用于相同产品的同一工艺步骤和前工序如精制岗位回收溶剂用于粗品工序。5. 精制步骤回收溶剂是否有相应的验证，必要时做稳定性试验？5）确认与验证第二十条（附录 2：原料药）应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关
