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1、反思肿瘤作者 高岱清第一节 肿瘤化学治疗化学治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。近代化学治疗（化疗）学始于20 世纪 40 年代，有少数白血病及淋巴瘤经氮芥或甲氨蝶呤治疗，取得了短暂的缓解，从此揭开了肿瘤化疗的序幕。进入 20 世纪 5060 年代，先后发现了不少有效药物，如氟尿嘧啶、巯嘌呤、放线菌素 D 以及环磷酰胺等，使肿瘤化疗得到了发展。20 世纪 60 年代，儿童白血病和霍奇金病通过联合化疗获得治愈，从而证实某些人类肿瘤即使是晚期阶段，也可以通过药物达到治愈的目的。到了 20 世纪 70 年代，更多的肿瘤有了比较成熟的化疗方案，有不少肿瘤可能通过化疗治愈。手术后经辅助化疗达到治愈的肿瘤包
2、括乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤以及大肠癌等。晚期癌经化疗后能达到治愈的肿瘤则有滋养叶癌、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌以及卵巢癌等。近 20 年来一些用于化疗的药物如铂类、紫杉类的临床应用，使肿瘤化疗效果进一步提高。一、化疗抗肿瘤的作用机制化疗从两个方面发挥抗肿瘤的作用，通过直接和间接两个方面杀灭肿瘤。其一是直接杀灭正在繁殖的肿瘤细胞。各种化疗药物基本上都是作用于细胞分裂过程中的某个环节，造成细胞繁殖障碍，导致细胞死亡。因此化疗杀的是所有的正在繁殖的细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞。
3、越是快速生长繁殖的细胞对化疗反应越强。肿瘤病人手术之后免疫力大幅下降，此时适合于肿瘤的繁殖。术后用一些化疗药物可以消灭正在繁殖的肿瘤细胞，有助于延缓肿瘤的复发。其二是打破身体对肿瘤的免疫耐受：现在的研究表明化疗虽然降低了身体的免疫力，但却可以打破身体对肿瘤的免疫耐受，并且体内的树突状细胞（DC）活跃，可以发挥较长时间的免疫监视功能。从这种意义上讲，化疗通过调节身体的免疫状态达到抗肿瘤的目的。细胞免疫抗肿瘤治疗的创始人、LAK细胞的发明人、美国的 Rosenberg 博士采用非髓性淋巴细胞删除法联合 CIK 治疗晚期恶性肿瘤取得了较好的疗效。首先我们要讨论一下化疗直接杀灭肿瘤的作用。要弄清抗癌药
4、物如何抑制肿瘤，首先应了解肿瘤细胞动力学，为制定安全有效的化疗方案提供理论基础。肿瘤增大是由于肿瘤细胞不断分裂增殖的结果。肿瘤细胞一次分裂结束后到下一次分裂结束的时间称为细胞周期（Tc） 。肿瘤细胞的细胞周期在本质上与正常细胞相同。细胞周期可分为 DNA 合成前期（ G1 期） ，DNA 合成期（S 期） ，DNA 合成后期（G2 期）以及有丝分裂期（M 期） 。在这一系列分裂增殖过程中，需要合成大量的蛋白质。要合成蛋白质，需要先合成与这些蛋白质相关的DNA，然后以 DNA 为模板转录合成 RNA，再翻译合成蛋白质。各种化疗药物均作用于细胞分裂周期的某一阶段，导致细胞在分裂过程中出现错误，继而
5、引发细胞凋亡机制，引起细胞死亡。因此化疗药物针对的是细胞是否分裂，而不是针对肿瘤细胞。所以它对正常细胞和肿瘤细胞具有同等的杀伤作用，因为肿瘤细胞增殖迅速杀灭的肿瘤细胞才能多一些。而对于处于静止状态的 G0 期细胞，即非增殖状态的细胞，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，各类化疗药物均不敏感。这是目前化疗难以根除肿瘤的主要原因之一，也正是因为它对非增殖状态的细胞无效，使大量的正常的干细胞得以保持下来，为机体恢复提供了基础。化疗药物根据作用于细胞周期时机不同分为不同的种类，直接作用于 DNA 的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素以及金属类药物等对整个增殖中的细胞均有杀灭作用，因而称为周期非特异性药物。而抗代谢类
6、药物主要作用于 S 期（DNA合成期） ，植物药主要作用于 M 期，称之为周期特异性药物。不同增殖期肿瘤细胞对化疗的敏感性不同，S 期（DNA 合成期）细胞对周期特异性药物敏感性较强，而 M、G1、G2 期（DNA 合成后期）细胞则对细胞周期非特异性药物较敏感。二、化疗药物的种类和作用机制现阶段临床所使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素与其他等六大类。分述如下：1、各种烷化剂 通过烷基使瘤细胞多种功能基团烷化而失去活性，破坏DNA 结构、功能，抑制 DNA 合成，如HN2、CTX、TSPA、CLB、BUS、DTIC 等烷化剂均属此类。亚硝脲类及DDP、MMC 亦可有类似
7、烷化作用。2、抗代谢类药物 如 MTX、6-MP、6-TG、5-FU、HU 、Ara-C、FT-207等药物化学结构与机体内某些代谢物相似，但不具备它们的功能，通过阻碍脱氧嘌呤核苷或脱氧嘧啶核苷的合成、互换、还原，抑制细胞生长，最终导致死亡。3、抗肿瘤抗生素 作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子，从而抑制 DNA（如 BLM、链黑霉索等） 、RNA（如多柔比星、柔红霉素，放线菌素 D 等）和蛋白质（如嘌呤霉素等） 。4、抗肿瘤植物药 作用机制有以下五个方面。(1)作用于细胞 M 期（有丝分裂期）：通过抑制细胞中微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止于中期，如 VCR、VLB
8、、VDS 等。(2)直接抑制 DNA 生物合成和蛋白质合成，如三尖杉碱及高三尖杉酯碱等。(3)与微管蛋白结合抑制其聚合，故有抗有丝分裂作用，如 VP-16、VM-26等。(4)抑制 DNA 拓扑异物酶 I，如喜树碱类化合物。(5)促进微管聚合并抑制其解聚，如紫杉醇等。5、激素类 与细胞毒抗癌药不同，激素类不是直接杀伤癌细胞，而是通过改变体内激素环境，对特定的肿瘤发挥抑制生长作用。包括雄激素、雌激素、孕激素、皮质激素及抗雄激素和抗雌激素等。6、其他 包括铂类，如顺铂、卡铂，主要与 DNA 双链或单链交联，从而阻止 DNA 聚合酶的移动，影响 DNA 链的合成、复制，造成细胞死亡；丙卡巴肼则主要与
9、 DNA 等生物大分子结合，有类似烷化剂的作用；羟基脲可选择性抑制 DNA 合成而不抑制 RNA 和蛋白质合成；门冬酰胺酶可将血清中的门冬酰胺分解，使蛋白质合成因缺乏门冬酰胺而受阻，抑制肿瘤的生长与增殖。三、化疗联合用药的原则以上药物单用往往达不到预期的治疗效果，为了提高治疗效果，临床上往往采用联合化疗方式抗肿瘤治疗。联合化疗可获得单药治疗无法达到的三个目的：机体在可耐受的每一种药物的毒性范围内并不减量的前提下被杀灭的肿瘤细胞最多。可杀灭异质性肿瘤细胞群中更多的耐药细胞株。预防或减慢新耐药细胞株的产生。在选择药物用于联合化疗时，应遵循以下几条原则：1、为获得最佳治疗结果，选择的药物应包括最有活
10、性的药物，这些药物在单药治疗同一肿瘤时能获得部分疗效，如有可能，应优先考虑选用疗效好的药物。2、避免主要毒性、作用机制、耐药机制重叠药物的联合，以达到最大限度地增加剂量强度。3、要求采用药物的最佳剂量和用法。4、联合化疗应按合理的间隔时间实施，在骨髓等最为敏感的正常组织得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间。因为延长周期间隔时间会降低剂量强度。大多数的联合化疗方案是根据细胞毒药物损伤骨髓后，骨髓功能恢复的动力学所设计的。细胞毒药物损伤骨髓干细胞池后可在 810 天内向外周血输送成熟血细胞。既往未行化疗者，首次化疗后的第 910 天，可见白细胞，有时也见血小板减少，于第 1418 天达最低点
11、，到第 21 天明显恢复。但曾接受化疗或放疗者，往往需到第 28 天或更长时间方能完全恢复。在骨髓恢复的早期（第 1621 天）如再次给药，可在第二周期治疗时产生严重的骨髓毒性。因此，标准剂量的联合化疗在无集落刺激因子支持条件下，间歇期应为 2 周，即首剂用药后的第 21 或 28 天开始下一疗程化疗，为骨髓提供恢复时间。剂量强度（dose intensity，DI）指的是单位时间内的药物用量，一般为毫克/每平方米/每周，不必考虑给药方式和途径。相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）是和标准剂量之比。许多证据表明，耐药肿瘤细胞可能从较大的肿瘤群体内因应用低于最适
12、剂量的抗癌药物而产生。抗肿瘤药物的剂量与肿瘤细胞杀灭程度之间呈线性关系。因此，对于药物敏感的肿瘤剂量愈高疗效也愈大。现已发现进展期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌以及恶性淋巴瘤中，剂量强度与反应率呈线性关系。这也是临床上应用高剂量化疗的基础。四、肿瘤耐药性的产生化疗药物的主要问题之一是耐药性的产生。起初耐药性的产生有两种可能：一是由于细胞动力学原因，由不分裂或休眠期的肿瘤细胞产生；二是遗传学基础的耐药性，由于基因突变、缺失和肿瘤的多样性经过自然选择产生的，或是基因扩增、移位，染色体的重排而产生耐药肿瘤细胞株。多药耐药（MDR）性是指肿瘤细胞对多种抗癌药产生耐药性，不仅对同类型抗癌药耐药，对许多非同
13、类型抗癌药亦产生交叉耐药，如植物药和抗肿瘤抗生素类药。多耐药性的产生机制包括一下几种：首先增强将细胞内药物排出的能力，这方面包括 P-糖蛋白和 MDR 相关蛋白（mrp）基因，它们可以将细胞内的化疗药物泵出细胞，降低细胞内的药物浓度，使药物不能发挥作用；其次细胞通过增加某些酶的活性，如谷光甘肽-S-转移酶，使药物降解和解毒；最后肿瘤细胞通过自身的突变，改变药物作用的靶点，或者是绕开药物的作用靶点使药物失效。目前实验研究已发现很多可以改善耐药的药物，但在临床上尚未取得成功。五、临床化疗应用在临床应用中化疗通常用于以下四个方面：晚期肿瘤的诱导化疗。局部治疗（手术、放疗）后的辅助化疗。手术前的新辅助
14、化疗。特殊途径化疗。1、全身诱导化疗 多用于晚期或播散性肿瘤。晚期患者肿瘤多已全身扩散，不再适合手术或放疗等局部治疗手段，化疗往往是主要的治疗方法。在治疗之初即采用化疗，以达到缓解病情、提高生存质量、延长生存时间或治愈肿瘤（绒毛膜上皮癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤）等。2、辅助化疗 即在有效的局部治疗（手术或放疗）后，为防止复发、转移，针对可能存在的微小转移灶进行化疗。目前这种化疗对防止肿瘤复发和转移究竟有多大的作用产生了争议，许多早期对化疗敏感性差的肿瘤可以不进行化疗，因为有大量证据表明这些肿瘤化疗并不能预防肿瘤复发和转移。3、新辅助化疗 指对可用局部治疗手段（手术或放疗）治疗的局限性肿瘤，在手术
15、或放疗前进行化疗。现已证实新辅助化疗能在肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等经化疗可缩小肿瘤减少手术范围或使不能的病例变为可能。有许多证据表明手术前辅助化疗，可以降低术后肿瘤的转移率。4、特殊途径化疗(1)腔内化疗：治疗癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔及心包腔内积液。(2)鞘内注射：常用于治疗脑膜白血病，淋巴瘤或其他实体瘤的中枢神经系统侵犯。(3)动脉插管化疗：经导管动脉内灌注化疗可用于治疗头颈肿瘤、颅内肿瘤、肺癌、原发性或转移性肝癌。5、化疗适用病种(1)造血系统疾病：如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤等。(2)化疗效果较好的实体瘤：如绒毛膜上皮
16、癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢肿瘤等。(3)手术或放疗前后需要行辅助化疗的实体瘤。(4)实体瘤手术或放疗后复发或播散者。(5)晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。(6)恶性体腔积液：如胸腔、腹腔和心包腔积液，采用体腔内化疗。(7)肿瘤并发症的化疗：如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤、减轻症状。6、化疗必须注意以下情况：(1)接受化疗者必须明确诊断，全身状况较好，血象及肝、肾功能正常，能耐受化疗。(2)有下列情况之一者，应用化疗时应慎重考虑：年老体弱，年龄大于 70岁。一般情况差，Karnofsky 评分40 。肝肾功能异常。明显贫血或白细胞、血小板减少。严重营养不良和电解质紊乱。曾用多程化疗和（或）放疗，对多种化疗药物产生耐药。有发热、感染等并发症。心肌病变。既往化疗曾经产生危及生命的毒副作用。(3)给药顺序：部分药物的给药顺序可影响疗效，如在 MTX l4 小时后应用 FU、Ara
