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1、文 件 编 号修 改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期目 录1 概述 .12 验证目的 .13 适用范围 .14 职责 .15 验证人员 .16 验证要求 .17 验证工艺 .28 工艺描述 .29 取样计划及可接受标准 .510 验证过程 .611 验证结果与评价 .812 偏差 .1013 稳定性试验 .1014 再验证 .10文 件 编 号修 改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期1 概述1.1 产品描述1.2 公司生产的*为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控
2、制。1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。2 验证目的通过验证证明*无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。3 适用范围适用于公司*无菌原料药生产工艺的验证4 职责 4.1 生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品
3、的检测。4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。5 验证人员姓 名 所在部门 职 务 验证分工6 验证要求6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目主要原辅料检测情况原辅料名称 产地 批号 质量标准 检测结果 检测报告编号 结论 备注文 件 编 号修 改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好6.2.1仪器、仪表校验情况仪器、仪表名称 编号 型号 测量范围 精度 校验情况 校验人 备注6.2.2主要设备验证情况设备名称 验证时间 验证结果 验证主管结晶罐过滤洗涤干燥器（三合一）6.3 取样
4、：本验证不论何种样品的取样均采用 B、 M、E 制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个 1/3 部分，在每个部分中取样，开始的 1/3 为 B；中间的 1/3 为 M，末了的1/3 为 E。6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。7 验证工艺操作规程、质量标准及存放地点名 称 编 号 存放地点 备 注*无菌原料药操作规程*无菌原料药质量标准无菌过滤验证方案8 工艺描述8.1 工艺流程图及工序管理点8.1.1工艺流程图溶剂 活性炭 原料 AA 无菌液 溶剂 活性炭原料 BB 无菌液产品溶 解 脱 色 预 过 滤 精 滤（ 无
5、 菌 过 滤 ）溶 解 脱 色 预 过 滤 精 滤（ 无 菌 过 滤 ）成 盐 结 晶过 滤 、 洗 涤 、 干 燥文 件 编 号修 改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期8.1.2工序管理点工序 质量控制点 控制项目 控制指标 检验方法 频次A无菌液 澄明度 8 点 目测 1 次/批B无菌液 澄明度 8 点 目测 1 次/批搅拌速度 Hz 变频器 1 次/批精制结晶温度 温度计 随时洗涤溶剂量 L 计量 2 次/批洗涤 洗涤溶剂澄明度 8 点 目测 1 次/批澄明度 8 点 目测 1 次/批真空度 -0.09MPa 真空表 随时过滤洗涤干燥 干燥温度 温度计 随时8
6、.2 工艺过程简介8.2.1无菌液 A 制备将*L 溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入*Kg 原料 A，升温至*，待 A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌*分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。将中间贮罐中的 A 溶液经 0.45m 钛棒和 0.22m滤芯精滤压滤到结晶罐。8.2.2无菌液 B 制备同 8.2.1 操作，得到无菌液 B。8.2.3成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至*Hz，于*以*L/min 速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 *Hz 搅拌*分钟，静置*分钟。8.2.4过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中
7、，抽真空过滤、滤干，放入*L 溶剂打浆洗一次，浸泡*分钟，再抽真空过滤，压干，再放入*L 丙酮重复上述操作，压干后。将夹套内通入*热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份4.0%）后，出粉。文 件 编 号修 改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期8.3 关键工艺步骤关键参数及目标控制值工艺过程 关键工艺参数 工艺参数限度 目标控制值溶解 溶解温度溶解时间 *min 溶液澄清脱色、预过滤 脱色时间 *min细菌内毒素 0.25EU/mlA 无菌液制备精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22m起泡点试验合格微生物10 个/100ml不溶性微粒8 点溶解 溶解时间 *min
8、 溶液澄清脱色、预过滤 脱色时间 *min细菌内毒素 0.25EU/mlB 无菌液制 备精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22m起泡点试验合格微生物10 个/100ml不溶性微粒8 点滴加温度 *滴加速度 *L/min滴加 搅拌速度滴加时间 *Hz*min滴加搅拌 搅拌速度搅拌时间 * Hz*min 成盐结晶静置 静置时间 *分钟结晶完全（测母液中 A 以及产品含量）过滤 滤材及孔径 20m 烧结板 过滤时间母液中产品含量%洗涤初洗涤溶剂用量浸泡时间再洗涤溶剂用量浸泡时间总杂质 A 残留量0.1%过滤、洗涤、干燥、干燥热水温度真空度干燥时间水份 4%8.4 成品质量标准文 件 编 号修
9、改 / 版 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期表 1 质量指标指 标 名 称 中国药典2000 年版(二部)指标 内控指标外 观 白色或类白色粉末 或结晶性粉末 白色或类白色粉末 或结晶性粉末比旋度 （按无水物计算） 154 167 154 167 鉴 别 符合规定 符合规定溶液的澄清度 1 号浊度标准 0.5 号浊度标准溶液的颜色 黄色或黄绿色4号标准比色液 黄色或黄绿色3号标准比色液水份 % 4.0 4.0结晶性 符合规定 符合规定重金属 0.002% 0.002%热原 符合规定 符合规定无菌 符合规定 符合规定检查澄明度（毛点） 8 点 8 点含量 %（按无水物计算）
10、97.0 99.09 取样计划及可接受标准工艺步骤 取样部位、频次 检测项目 可接受标准溶解 溶液、1 次/批 澄清度 小于 3#浊度标准脱色 溶液、1 次/批 颜色细菌内毒素 溶液色3 号黄色或黄绿色标准细菌内毒素0.25EU/mlA无菌液的制备 过滤 溶液、1 次/批 澄明度细菌数8 点10 个/100ml溶解 溶液、1 次/批 澄清度 小于 3#浊度标准脱色 溶液、1 次/批 颜色细菌内毒素 溶液色3 号黄色或黄绿色标准细菌内毒素0.25EU/mlB无菌溶液过滤 溶液、1 次/批 澄明度细菌数 8 点10 个/100ml精制 结晶液、1 次/批 A 含量 1%文 件 编 号修 改 / 版
11、 本页 次*无菌原料药生产工艺验证方案 实 施 日 期工艺步骤 取样部位、频次 检测项目 可接受标准过滤 母液 产品含量 1%过滤洗涤 洗涤 结晶物（按B.M.E 原则） 杂质含量 最终0.1%6 小时取样7 小时取样干燥 烘干成品8 小时取样水份 1.0%包装 成品/随时 全检 符合质量指标10 验证过程10.1 验证前的准备与灭菌10.1.1 洁净区的清洁与消毒10.1.2 原辅料检验合格10.1.3 所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准10.2 操作依据10.2.1 生产操作规程10.2.2 清洁规程10.2.3 无菌过滤工艺验证10.3 A 无菌滤液的制备10.3.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 径，m 0.1 0.22 0.45最低起泡点压力 MPa 0.67 0.40 0.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。起泡点压力 结论 记录人/日期 复核人/日期 备注过滤（前）过滤（后）10.3.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编 号 起始点 B M E澄清度记录人/日期 复核
