《胆汁淤积的药物治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胆汁淤积的药物治疗（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、胆汁淤积的药物治疗第二军医大学附属长征医院消化内科谢渭芬胆汁淤积(cholestasis)系指胆汁流流入十二指肠减少或消失，临床上可出现黄疸、瘙痒，伴血清胆红素、胆盐或碱性磷酸酶(ALP)升高的综合病征。胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻，或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。前者（肝外型胆汁淤积）系胆总管或肝内大的胆管机械性阻塞，通过手术或其它措施解除梗阻后，胆汁淤积随之消失；后两种类型在解剖上看不到梗阻存在，系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍，常统称为肝内型胆汁淤积。胆汁淤积与黄疸不同，前者系指包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞；黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象
2、，有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其它成分排泌正常。一、胆汁生成的细胞和分子机制(一)肝细胞结构肝细胞是胆汁生成的主要来源。按形态学和功能不同，可将肝细胞膜分为三部分：窦膜：又称基膜，系指面向 Disse腔的肝细胞膜，主要担负物质转运功能。血浆成分可穿过窦膜进入肝细胞内；相反，肝细胞肝细胞制造的物质如白蛋白、脂蛋白和凝血因子等也可穿过此膜进入血循环；侧膜：为相邻肝细胞之间的细胞膜。近毛细胆管处有紧密连接(tight junction)，其主要作用是阻止胆汁成分反流入血液；毛细胆管膜：即毛细胆管壁，主要参与物质的转运。(二)胆汁成分与血浆相比，胆汁为一等渗的液体溶液，其固体成分11.6 mmo
3、l/L (4500 mg/L)并持续 3个月后，可出现黄色瘤。扁平型黄色瘤常见于眼周、手掌、乳下、颈、胸和背部；结节型黄色瘤出现较晚，多位于腕、肘、踝、膝及臀部伸侧。5骨质疏松 慢性胆淤可出现骨质疏松、骨折等表现，可能与维生素 D缺乏、营养不良、降钙素等有关。6其它 晚期可出现胆汁性肝硬化，伴门脉高压和肝功能衰竭。部分患者以食管曲张静脉出血为首发症状。六、血液生化检查1血清胆红素 常缓慢升高，可达 400500 mol/L，结合胆红素常占总胆红素 50%以上。血清胆红素500 mol/L 提示可能伴发肾功能减退。2血清酶学(1) ALP 正常成人血 ALP主要来自肝、骨骼和肠。胆汁淤积早期即可
4、升高，常超过正常上限 4倍以上。一般而言，如血清 ALP持续低值，胆淤可能性较小。某些肝脏占位病变血 ALP也可显著增高。(2) -谷胺酰转肽酶(GGT) 来源于胆管细胞，胆淤时常明显升高，可能与胆小管增生有关。一些无胆小管增生的肝细胞性胆淤，如良性复发性胆淤、妊娠期胆淤或雌激素诱发的胆淤，血清 GGT常处于正常水平。(3) 5-核苷酸酶(5-NT) 为肝特异性，有时可用于判断 ALP来源。(4) 丙氨酸氨基转移酶(ALT) 常升高，但多数300 IU。3血脂 因肝细胞合成增加及胆汁排泄障碍，血清胆固醇和磷脂明显升高，甘油三酯仅轻度增高。肝内外胆汁淤积时血清脂蛋白 X (LP-X)均显著增高。
5、七、影像学检查所有胆汁淤积患者，均应行影像学检查，以鉴别肝内型与肝外型胆汁淤积，前者胆管无特殊变化，后者显示肝外和/或肝内胆管扩张。影像学检查包括超声、CT、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮肝穿胆管造影(PTC)、磁共振胰胆管造影(MRCP)及内镜超声等。八、诊断与鉴别诊断详细的病史和体格检查有助于鉴别胆汁淤积的病因，如家族史、手术、感染、酗酒、妊娠、静脉高营养等。血液生化检查对确立胆汁淤积的诊断非常有益，但对明确病因帮助不大。影像学检查首选超声，主要用于肝内型与肝外型胆汁淤积的鉴别诊断。超声检查未见胆管扩张者，90%以上为肝内胆汁淤积，但仍有 5%10%可能为肝外梗阻所致，如早期胰腺癌或
6、胆总管结石所引起的近期或间断梗阻，胆管可能无明显改变。疑有肝外胆管梗阻者，可进一步行 ERCP、PTC、内镜超声或 MRCP等检查；倾向于肝内胆淤者可作肝穿刺活检。九、治疗(一)治疗原则胆汁淤积的治疗原则包括：去除病因；对症治疗；预防治疗。胆淤最理想的治疗是去除病因，治疗原发病。部分患者病因明确，如药物损害、细菌感染、心力衰竭、酗酒等，病因一旦去除，胆汁淤积也随之逐渐消退。肝外型胆汁淤积通过手术或其它措施解除梗阻后，胆汁淤积随之消失。原因不明的肝内胆淤，主要采取对症治疗和预防治疗。(二)药物治疗药物治疗的目的是改善由于胆汁形成不足和流动不畅所致的临床症状和肝脏损伤。1熊去氧胆酸(ursodeo
7、xycholic acid, UDCA) UDCA 是一亲水性二羟基胆酸，最早从中国黑熊胆汁中分离出来。UDCA 在人体中作为次级胆汁酸而少量存在，约占胆汁酸池（bile acid pool）的1%3%，是鹅去氧胆酸在肠道细菌作用下形成的 7 异构体。UDCA 最早用于溶解胆固醇性胆石，后发现有改善肝功能作用，是目前治疗急慢性胆汁淤积的主要药物。口服 UDCA后，在胃内酸性环境下不溶解，至小肠碱性环境下慢慢溶解，其中约 30%60%在小肠和大肠内被动吸收。吸收量的 60%以上被肝脏摄取，在肝内与甘氨酸和牛磺酸结合，形成可溶性甘氨熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸而分泌入胆管，并进入肠道，经肠肝循环再进
8、入肝内。UDCA治疗肝病的机制尚未完全明确，可能与下列因素有关：应用 UDCA后胆汁酸池扩大，蔬水性毒性胆汁酸由 UDCA替代；增加胆管膜上 mrp2等胆盐转运器表达，促进胆红素等胆汁成份分泌，增加胆汁流，降低胆红素等血清异常指标；竞争性抑制肠道吸收内源性胆盐；稳定细胞膜和线粒体膜，减轻胆盐诱导的细胞（包括肝细胞和胆管上皮细胞）溶解和凋亡；免疫调节作用，抑制肝细胞表达HLA类抗原，降低免疫球蛋白和细胞因子水平，减轻免疫机制介导的细胞损伤作用。多数研究认为，每日 1315 mg/kg分次口服（每日 23次），连续应用超过 2年，可有效减缓原发性胆汁性肝硬化进程，缓解瘙痒等症状，改善患者异常生化指
9、标，提高生存率，延缓肝移植的必要性。一般认为服用时间少于 2年无明显疗效，最好连续应用 4年以上。每日剂量小于 1315 mg/kg无效，但更大剂量 UDCA是否有必要尚待临床进一步验证。UDCA 与强的松、硫唑嘌呤、氨甲碟呤或秋水仙碱等联合应用，并不增加 UDCA疗效。每日 1315 mg/kg UDCA治疗原发性硬化性胆管炎疗效有限，大剂量（2030 mg/kg/d）可能具有较好疗效。此外，UDCA 对妊娠性胆淤、慢性移植物抗宿主反应、囊性纤维化、儿童胆汁淤积性肝病、TPN相关性肝病等也有一定疗效，但尚需更多的临床对照研究。目前国产熊去氧胆酸欠纯，含鹅去氧胆酸，可溶解胆固醇胆石，但对胆汁淤
10、积的治疗效果远不如优思弗。UDCA 不良反应轻，少数可有腹泻，剂量减少后可消失，长期应用有时可致头发变细。严重胆淤病人偶可加重肝脏损害，胆道完全梗阻者禁用。2腺苷蛋氨酸(ademethionine) 腺苷蛋氨酸由肝脏合成，参与很多肝脏代谢途径，尤其是转甲基化和转硫基化作用，对维持肝细胞的正常生理功能起重要作用。肝细胞膜磷脂甲基化减少，将降低膜流动性，抑制膜 Na+-K+-ATP酶活性和肝细胞功能；转硫基作用受限，则使肝细胞合成谷胱甘肽、牛磺酸等减少，胆盐非依赖性胆汁流下降，两者均可导致胆汁淤积。各种病因引起的慢性肝病，肝脏内源性腺苷蛋氨酸缺乏，补充腺苷蛋氨酸可促进肝细胞的转甲基化和转硫基化功能
11、。腺苷蛋氨酸已广泛应用于妊娠性胆淤、药物性胆淤、酒精性肝病、病毒性肝炎等。每日 500 mg加入5%葡萄糖液 250 ml或 500 ml静滴，每日 2次，连续 24周，继以 5001000 mg/d口服 24周，可改善胆汁淤积的症状和生化指标。有研究认为腺苷蛋氨酸和 UDCA联合治疗妊娠性胆淤有协同作用，优于单用腺苷蛋氨酸或 UDCA，对孕妇和胎儿无副作用。(三)对症治疗1瘙痒原则上，治疗瘙痒应首先选择一线药物消胆胺、UDCA、腺苷蛋氨酸，无效者可选用二线药物利福平、抗组胺类药物、苯巴比妥等。纳络酮等鸦片受体拮抗剂、Ondansetron、Propofol 等尚需更多的临床验证。因一种药物常
12、难以完全缓解瘙痒，可两种药物合用。（1）消胆胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol) 系阴离子结合树脂，可在肠道内结合胆盐和其它有机阴离子，适用于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和不完全性胆道狭窄等引起的瘙痒症状，并降低血清胆汁酸和胆固醇水平，对良性复发性肝内胆汁淤积、妊娠性胆淤等无明显疗效。消胆胺 1216 g/d，分 34次饭前口服，一般 45天后起效。无效者可加大剂量至 30 g/d。此类药物对胆道完全梗阻者无效。胆囊完好的患者，以早餐前后给药效果最佳，因为此时将夜间储存于胆囊内的胆汁酸池排入十二指肠。树脂口感很差，可将其置于牛奶或果汁内服用。可有恶心、
13、胀气、消化不良、便秘等不良反应。剂量大时可发生低氯性碱中毒。长期用药可加重脂肪泻，致脂溶性维生素缺乏。考来替泊比消胆胺有较好的耐受性，但其结合胆汁酸的能力较差。消胆胺也可结合很多药物，如与其合用，应间隔 24小时。消胆胺如与 UDCA合用，两者服用时间最好相距 8小时。（2）UDCA 和腺苷蛋氨酸 如前所述，UDCA 和腺苷蛋氨酸可有效缓解多种原因引起的瘙痒症状，如原发性胆汁性肝硬化、妊娠性胆汁淤积、药物性胆汁淤积等。（3）利福平 作用机制未明，可能通过诱导肝微粒体酶而调节胆汁酸代谢或影响肝脏胆汁酸转运。150 mg Bid或 300600 mg单剂口服，可于 57天后起效。可出现药物性肝炎、
14、血细胞减少，因此服用期间应检查肝功能和血常规。（4）鸦片受体拮抗剂 纳络酮 2448小时持续静脉滴注（0.2 g/kg/min），可有效缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。纳络酮口服生物利用度低，半衰期短（约 1小时），只能静滴或皮下注射，长期使用不便。Naltrexone 和 Nalmefene口服生物利用度高，对鸦片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。为减轻鸦片戒断症状，Naltrexone宜从小剂量（25 mg/d）开始，几周内逐渐增加到 50 mg/d；Nalmefene 每次 2 mg，2 次/d，每 2天加倍剂量直至有效缓解瘙
15、痒，最大剂量可达 240 mg/d。因鸦片受体拮抗剂不能完全缓解瘙痒，可与其它抗瘙痒药物合用。该类药可出现严重鸦片戒断症状，因此仅适用于其它治疗无效的顽固性瘙痒患者。（5）抗组胺类药物 如苯海拉明和非那根，其缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药。（6）苯巴比妥 为酶诱导剂，增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素 P450，增加胆汁酸羟化，可用于各种病因的胆汁淤积，但疗效有限，对儿童瘙痒可能有一定效果，成人大多无效。（7）Ondansetron 中枢 5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒。Ondansetron 为选择性5-HT3受体拮抗剂。Ondansetron
16、48 mg 静推，3060 分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达 26小时；口服 8 mg Tid，一周后起效。（8）Propofol 一种静脉用镇静剂。一小规模前瞻性、随机、双盲和安慰剂对照研究发现，在亚催眠剂量（单剂 15 mg）注射，短期疗效显著，2 天内 80%患者瘙痒明显减轻。但尚需其它研究证实。（9）其它：如光照射、血浆置换等，对部分病人有效。（10）肝移植 药物治疗无效的顽固性瘙痒因严重影响患者生活质量，为肝移植术的指征。2骨质减少目前尚缺乏有效治疗。适当运动和补钙（1 g/d）有助于预防骨质疏松的发生。应每 12年定期检查骨质密度和血清维生素 D水平，如维生素 D缺乏，每月肌注维生素 D2 100 000单位或口服维生素 D3 0.01 mg/d直至血清维生素 D达正常水平。绝经后妇女可予激素替代治疗。3维生素缺乏因肠内胆盐减少，可出现脂溶性维生素缺乏和脂肪泻。应摄入足量蛋白质和热卡，低脂饮食，
