《IFNγ等细胞因子早期预测初治肺结核短程化疗后复发率

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1、精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！IFN 等细胞因子早期预测初治肺结核短程化疗后复发率的研究可行性报告一、立项的背景和意义：我国结核病流行形势十分严峻，近年来我国部分地区的结核病疫情出现了明显的回升。受结核菌感染人数达 4 亿，活动性肺结核患者 600 万，每年因结核病死亡人数25 万。我省多达 1500 万的人感染过结核菌，约占全省人口的 35%，有活动性肺结核17 万，每年新发肺结核患者 5 万多例。因此加强肺结核防治工作已成当务之急。对于初治肺结核患者，合理的抗结核方案是治疗成败的关键。目前在全国推行的是 WHO 推荐的 6 个月短程化疗

2、方案，在既往初治肺结核的治疗上取得了很大成绩。但由于社会的发展，我国肺结核高危人群的组成结构发生了很大变化，该方案能否继续适用是一个值得思考的问题。根据既往的研究，细胞免疫功能的下降是肺结核发病的首要原因，我国目前肺结核高危人群主要有：1、营养不良，工作强度大，居住环境差的人群，如一些外来务工人员，贫困人口；2、随着老龄化社会的到来，老年人口越来越多，慢性支气管炎、心脑血管病等各种慢性病增多，免疫功能相应下降；3、由于生活方式的改变，糖尿病病人逐年增多，血糖未有效控制会明显影响其细胞免疫功能；4、由于医学的进步，一些自身免疫性疾病、恶性肿瘤获得诊断及治疗，器官移植的开展，这些人均需使用免疫抑制

3、剂；5、一些慢性阻塞性肺疾病病人、关节痛等慢性疼痛病人长期反复使用糖皮质激素，造成免疫功能的下降；6、社会竟争的加剧，使一些人体力透支严重，心理状态也出现恶化，免疫功能下降；7、艾滋病的流行。引起细胞免疫功能下降的原因有的是可以逐渐获得纠正的，如：控制结核菌感染、加强营养休息、改善工作条件和居住环境、控制血糖、避免不正确使用糖皮质激素等。但由于各种主客观的原因，有许多患者的细胞免疫功能无法获得根本的改善，因而不同人群的初治肺结核患者在短程化疗结束时细胞免疫功能恢复的程度是不一样的。抗结核治疗难以彻底杀灭体内所有的结核杆菌（Mtb ），治疗结束后疗效的维持依靠患者具有一定的细胞免疫功能，故抗结核

4、治疗结束后患者细胞免疫功能的水平与肺结核的复发率密切相关。细胞免疫功能受到细胞因子（CK）的调控，检测血清IFN、lL-2、lL-10、lL-18 等细胞因子可以了解肺结核患者细胞免疫状态。 对初治肺结核患者短程化疗结束时血清 IFN、lL-2、lL-10、 lL-18 的水平进行检测，能早精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！期预测短程化疗后肺结核的复发率。对于复发可能性大的患者，适时调整抗结核药物组合，适当延长疗程，更彻底地杀灭体内的结核菌，并采取适当的免疫干预治疗，可提高治愈率，预防复发。改变目前临床治疗初治肺结核方面存在的随意决定药物组合及

5、疗程的混乱局面，能更好地控制肺结核的疫情。二、国内外研究现状和发展趋势：结核杆菌（Mtb）是胞内寄生菌，主要寄生在巨噬细胞内，侵入机体后是否发病，不仅与感染细菌的数量和毒力等因素有关，更重要的是与机体的免疫功能有关 1，免疫功能正常的人在感染结核杆菌后多表现潜伏感染，而无临床表现。细胞免疫在抗结核保护性免疫中起主要作用，体液免疫在抗结核保护性免疫方面作用甚微 2。巨噬细胞要杀灭所吞噬的结核杆菌，需要一些细胞因子的激活。当结核杆菌感染机体，抗原递呈细胞将抗原信息递呈给CD4 T 细胞，CD4 T 细胞进一步分化为Thl和Th2细胞。Thl细胞主要介导细胞免疫应答，分泌IFN、lL-2等细胞因子，

6、能激活细胞免疫功能，阻止结核菌的扩散，使肺结核趋向好转；Th2细胞分泌IL-10等细胞因子，主要功能为介导体液免疫应答，使肺结核出现进展、持续化和慢性化。Thl和Th2类血清学标志研究证实，活动性肺结核患者的Thl应答活性降低，而Th2应答活性升高 3。Thl型细胞因子IFN被认为是最主要的激活巨噬细胞抵抗细胞内病原体的因子 4，IFN基因敲除小鼠对Mtb有很强的易感性 5。Thl型细胞因子IL-2能刺激抗原特异性T细胞的生长、分化和存活,从而产生杀灭结核分枝杆菌的作用 6。Th2型细胞因子IL-lO能下调单核巨噬细胞协同刺激分子的表达，使抗原提呈途径减少，从而抑制机体抗Mtb细胞免疫反应，使

7、Mtb快速复制 7。lL-18是新近发现的一种IFN强烈诱导因子，主要由单核巨噬细胞分泌，可刺激Thl细胞产生IFN，抑制IL-10分泌。IL-18基因靶向破坏鼠在感染结核分枝杆菌时IFN水平下降，并出现明显肉芽肿炎症反应，外源性IL-18可抑制这种反应，而且这种作用不能由其他CK所替代 8。通过测定患者血清中IFN、lL-2、IL-10、lL-18，可以反应肺结核患者抗Mtb感染的细胞免疫状态。既往国内外的研究多集中在肺结核患者体内细胞因子的变化，而对利用IFN、lL-2、IL-10、lL-18 等细胞因子来早期预测初治肺结核短程化疗后的复发率则尚未见报道。参考文献：1 姚红梅，董德琼，杨渝

8、浩结核病人血清TGF- 1、IFN-的检测贵州医药，2002，26(10) ：873874精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！2 Cooper AM，Khader SAThe role of cytokines in the initiation，expansion，and control of cellular immunity to tuberculosisImmunol Rev，2008，226：1912043 Lienhardt C，Azzurri A，Amedei A，et a1Active tuberculosis in Africa

9、 is associated with reduced Th1 and increased Th2 activity in vivoEur J Immunol，2002，32(6)：160516134 Millington KA，lnnes JA，Hackforth S，et al.Dynamic relationship between IFN-gamma and IL-2 profile of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells and antigen loadJ Immunol.2007, 178(8) ：521752265 Coope

10、r AM，Dalton DK， Stewart TA，et a1Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted miceJ Exp Med,1993 ，178(6) ：22432247.6 Beadling C，Smith KADNA array analysis of interleukin-2-regulated immediate early genes Med Immunol,2002， 1(1)：27 De la Barrera SAleman M，Musella R，et a1IL-10 down-regul

11、ate costimulatory molecule on mycobacterium tiberculosis pulsed macrophages and impair the lytic activity of CD4 and CD8 CTL in tuberculosis patients .Clin Exp Immunol,2004,138(1)：128138.8 Sugawara I，Yamada H,Kaneko H,et a1Role of interleukin-18(IL-18) in mycobacterial infection in IL-18-gene-disrup

12、ted miceInfect Immun ，1999，67：25852589.三、研究开发内容和技术关键：研究内容：收集在本院及温岭市结核病防治所就诊的符合病例入选标准的初治肺结核患者短程化疗结束时的血清样本，并收集同期约 35 名在本院体检无异常发现，近 2 个月内无感染史，无特殊病史，年龄在 1855 岁健康人群的血清样本。血清样本置70冰箱保存。所有患者疗程结束后观察 6 个月，统计停药 6 个月内复发的病例。采用 ELISA 法检测血清中 IFN、lL-2、lL-10、lL-18。比较复发病例、治愈病例、健康人群血清 IFN、lL-2、lL-10、lL-18 水平，分析短程化疗结束时血

13、清IFN、lL-2、lL-10、lL-18 对早期预测初治肺结核短程化疗后复发率的临床意义。技术关键：1、血清 IFN、lL-2、lL10、lL-18 的准确测定。2、复发病例的界定。四、预期目标（主要技术经济指标、应用或产业化前景）：1、通过复发病例、治愈病例、健康人群血清 IFN、lL-2、lL-10、lL-18 水平精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！的比较分析，证明初治肺结核短程化疗结束时血清 IFN、lL-2、lL-10、lL-18 能早期预测肺结核的复发率。2、为有较高复发可能的初治肺结核患者适时调整抗结核药物组合，适当延长疗程，并采

14、取免疫干预治疗提供科学的依据。3、有利于更好地控制肺结核的疫情。4、发表科研论文 23 篇。五、项目实施方案、技术路线、组织方式与课题分解：项目实施方案：病例收集：病例的入选标准：根据痰涂片找结核菌、胸部 CT 等检查及临床症状，已明确诊断为活动性肺结核，既往无结核病病史，并接受 6 个月正规短程化疗，疗程刚结束，肺结核症状消失，痰涂片结核菌阴性（连续 3 天深咳晨痰） ，胸部 CT 提示肺部病灶好转，停药前 2 个月内无其它病原微生物感染病史的患者。病例排除标准：发病时痰涂片结核菌阴性，胸部 CT 提示肺部病灶边界较清，无法明确诊断为活动性肺结核的患者，或发病时痰涂片结核菌阴性，胸部 CT

15、提示肺部病灶不典型，无法同肺部其它病原微生物感染及肺部肿瘤鉴别的，或不符合短程化疗方案治疗的。血清样本的采集：采集符合入选标准的病例短程化疗结束时的空腹血液；采集同期在本院体检，经血常规、血沉、血 Hs-CRP、大小便常规、血生化常规、甲状腺功能常规、胸片、心电图、肝胆脾泌尿系 B 超等检查均未发现异常，且无慢性支气管炎、糖尿病、慢性肾炎、关节炎、心脑血管病、甲状腺功能异常、风湿性疾病等特殊病史，近 2 个月内无感染史，年龄在 1855 岁健康人群的空腹血液。血液用无菌EDTA 抗凝管收集，离心分离血浆，置70冰箱保存。短程化疗结束后的随访：每 3 个月随访 1 次，每次均作胸部 CT、痰涂片

16、结核菌检查（连续 3 天深咳晨痰） 、测体温（连测 3 天，每天 2 次，如有发热，则继续监测，查明原因） 。随访 6 个月，共 2 次。如果患者有发热、咳嗽咳痰、咯血等症状则随时复诊检查，查明原因。复发病例的界定：停药 6 个月内出现痰涂片结核菌阳性，或 CT 示肺部病灶扩大，或出现持续 10 天以上的发热，经血培养、肥达氏反应、胸部 CT、骨髓常规、自身抗体等检查后无法用其它任何原因解释，经一般抗感染治疗 1 周后无效，并且 CT提示肺部结核灶不稳定，再次抗结核治疗后体温恢复正常的患者。精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！精品文档 免费阅读 免费分享 如需请下载！血清标本的检测：采用 ELISA 法检测血清中的 IFN、lL-2、lL-10、lL-18，采用市场上现有的试剂盒，使用本院 RT-6000 全自动酶标仪检测。