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1、经典信号通路之 PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与 vsrc 和 vras 等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。由调节亚基 p85和催化亚基 p110构成。磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K 活性的增加常与多种癌症相关。PI3K 磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第 3位碳原子。PI 在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的
2、10%。PI的肌醇环上有 5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化 PI肌醇环上的 4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶 C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K 转移一个磷酸基团至位点 3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的 PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子 PI-4-磷酸则不 然。PIP2 转换为 PI-3,4,5-
3、三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。PI3K的活化PI3K可分为 3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为 I类 PI3K, 此类 PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有 SH2和 SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的 6种调节亚基，大小 50至 110kDa不等。催化亚基有 4种，即 p110, ,，而 仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合 物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血
4、管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白 I(Ang1)和胰岛素都能启始 PI3K的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素启动其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进 PI3K的结合。相似的，当整连蛋白 integrin(非 RTK)被启动后，粘着斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白，将 PI3K通过其 p85停泊。但在以上各情形
5、下，p85 亚基的 SH2和 SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K 募集到活化的受体后，起始多种 PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的 PI3K转化 PIP2为 PIP3。PIP3作为锚定物(anchor)许多蛋白含有一个 Pleckstrin Homology(PH)结构域，因而可使其与 PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K 启动的结果是在质膜上产生第二信使 PIP3, PIP3与细胞内含有 PH结构域的信号蛋
6、白 AKT和 PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使 PDK1磷酸化 AKT蛋白的 Ser308导致 AKT活化。其它 PDK1的底物还包括 PKC(蛋白激酶 C)、S6K(p70S6)和 SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋白激酶 B(PKB)，是 PI3K下游主要的效应物。AKT 可分为 3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3 或 PKB, PKB,PKB)，3 种亚型的功能各异，但也有重迭。该家族主要有三个成员：AKT1，AKT2 和 AKT3。其中，Akt1
7、通过抑制细胞凋亡过程参与了细胞生存途径，Akt1 酶也能诱导蛋白质的合成途径，因此是一个重要的信号蛋白介导组织的生长。因为它可以阻止细胞凋亡，从而促进细胞的存活，AKT1参与了在许多类型的癌症发生。AKT2 是胰岛素信号转导通路中的一个重要信号分子，而 AKT3则是主要表达在脑部。它的启动机制是：PI3K 可以被 g蛋白偶联受体或者受体酪氨酸激酶启动，随后启动的 PI3K可以把 PIP2磷酸化从而形成PIP3。PIP3 可以募集 AKT将其正确定位在膜上，然后 AKT可以被 PDPK1和 mTORC2 磷酸化而被启动，并经一步参与接下来的各种功能。AKT的作用活化的 AKT通过磷酸化多种酶、激
8、酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT 刺激葡萄糖的代谢：AKT 启动 AS160(AKT底 物，160kDa)，进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT 也磷酸化 GSK3 而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。 AKT磷酸化 TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对 小 G蛋白 Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控，进而使得 Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的 mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可启动蛋白的翻 译，增强细胞的生长。A
9、KT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK 启动 IkB激酶(IKK),导致 NF-B 的抑制剂 IB 的降解, 从而使 NF-B 从细胞质中释放出来进行核转位, 启动其靶基因而促进细胞的存活。AKT 磷酸化 Bcl-2家族成员 BAD，使其与 14-3-3结合而阻止其与 Bcl-XL结合起始凋亡。此外，AKT 能抑制 蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的启动。肿瘤抑制因子 p53为一转录因子，调控凋亡、DNA 修复和细胞周期的停滞。Akt 能通过磷 酸化 P53结合蛋白 MDM2影响 P53的活性, 磷酸化的 MDM2转位到细胞核与 P53结合, 通过增
10、加 P53蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead 转录因子 FOXO1( 或 FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA 修复和 细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等，AKT 磷酸化FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录启动作用。PTEN: 一个关键磷酸酶PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10),在广泛的人类肿瘤中发生基因突变或缺失。PTEN 是一个 PIP3-磷酸酶，与 PI3K的功能相反，它可以通过去磷酸化将 PIP3转变为 PI- 4,5-P2。PTEN 可减少 AKT的活化而阻止所有由 AK
11、T调控的下游信号传导事件。通过产生 PIP2, PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用。PIP2 作为磷脂酶 C(PLC)的底物，产生 DAG和 IP3作为第二信使，升高胞内钙离子的水平并启动蛋 白激酶 C(PKC)。与膜结合的 PIP2也能介导(增加)多种离子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道。PIP 也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与 膜的相互作用过程中。PIP2 还影响多种参与脂代谢的酶活性，包括磷脂酶 D和神经酰胺-1-磷酸。通过从 PIP产生 PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径。PTEN 在减弱 PIP3信号传导而增加 PIP2水平的过程中，发挥着重要的作用。
12、PDK的活化与抑制当接受来自酪氨酸激酶和 G蛋白偶联受体的信号后，PI3K 的 p85调节亚基即被募集到临近质膜的部位，p110 亚基通过与 p85亚基结合把底物 Ptd Ins(4，5)P2(PIP2)转化为 Ptd Ins(3，4，5)P3(PIP3)。PI(3，4，5)P3 可以和蛋白激酶 B(PKB，Akt)的 N端 PH结构域结合。使 Akt从细胞质转移到细胞膜上并在 3一磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1(PDKI)的辅助下，通过使 Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化而使其启动。启动后的 Akt通过直接和间接两种途径启动其底物雷帕霉素靶体
13、蛋白(mTOR)：直接磷酸化 mTOR，或者通过失活结节性硬化复合物 2(TSC2)从而维持 Rheb的 GTP结合态，然后增强 roTOR的启动。肿瘤抑制基因 PrEN f Phosphatase and tensin homolog deleted o chromosome 10，第 10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源丢失性基因)编码的产物可以使 PIP3在 D3位去磷酸化生成 PIP2，从而实现 P13K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K-AKT-mTOR is one of the three major signalling pathways that h
14、ave been identified as important in cancer. mTOR is a key kinase downstream of PI3K/AKT, which regulates tumor cell proliferation, growth, survival and angiogenesis. Cancer cells escape normal biochemical systems regulating the balance between apoptosis (suicide) and survival. PI3K-AKT-mTOR generall
15、y acts to promote survival through inhibition of proapoptotic factors and activation of anti-apoptotic factors. Through phosphorylation, PI3K-AKT-mTOR inhibits the activity of proapoptotic members while activating anti-apoptotic members. To negatively regulate PI3K, cells contain PTEN phosphatase. A
16、 reduction in PTEN expression indirectly stimulates PI3K-AKT-mTOR activity thereby contributing to oncogenesis in human. Recent data suggests that the PI3K-AKT-mTOR signaling pathway plays an important role in cancer stem cell self-renewal and resistance to chemotherapy or radiotherapy, which is believed to be the root of treatment failure and cancer recurrence, as well as metastasis.癌症中的 PI3K-mTOR信号途径Figure 1 | Minding your Ps: the PtdIns(4,5)P2PtdIns(3,
