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1、皮肤病光动力疗法系列讲座（五） 1 概述微静脉畸形（鲜红斑痣）又称葡萄酒色痣（port wine stains，nevus flammeus），俗称“红胎记”， 是一种良性的先天性血管病变。其发病率为 0.3%0.5%，常在一出生或生后不久出现，表现为一个或数个境界清楚的淡紫红色、淡紫色或红色形状不规则、大小不等的斑块；初起不高出皮面，压之褪色，常见于面部、颈部、头皮等处，也可见于上下肢、前胸部或手掌、手背等身体其他部位，多为单侧。随年龄增长，红斑颜色加深，面积增大，但比例往往不发生变化，65的患者在 40 岁前可增厚和出现结节，创伤后易出血。微静脉畸形也可伴有唇部增厚或病侧面部明显高于对侧，
2、或伴有其他器官的损害，如伴有青光眼、癫痫等即 Sturge-Weber 综合征，伴有患侧肢体粗长即 Klipple-Trenaunay-Weber 综合征。组织病理改变主要表现为真皮浅层毛细血管异常扩张，管壁薄弱，但内皮细胞不增生。根据红斑的部位，微静脉畸形可分为两型：中位型：常见于枕、项和面部中央，随患者年龄增长颜色可逐渐减退；侧位型：常局限于一侧，偶见双侧，最常累及面部一侧或两侧。从组织学上，Seiicli 将微静脉畸形分为 4 型：收缩型：其血管改变与正常组织区别不大；扩张型：血管明显扩张，通常有红细胞充盈；中间型：介于收缩型与扩张型之间；深部扩张型：整个真皮层都有血管的扩张。而在临床上
3、，根据鲜红斑痣病变情况及 PDT 治疗需要，通常将其分为 3 种类型 6 个等级：粉红型，病变平坦无隆起、同正常皮肤，色呈浅粉红至深红，指压完全褪色。此类多见于儿童，粉红病变程度属于 1 级，如发暗红属 2 级，深红则为 3 级；紫红型，病变平坦无隆起、同正常皮肤，色呈浅紫红至深紫红，指压可褪色、也可不完全褪色。多见于成年人，按颜色深浅又可分为浅紫和深紫，病变程度属于 4 级和 5 级;增厚型：病变增厚高出正常皮肤或有结节增生，色呈深紫红，指压不完全褪色或不褪色。严重者表面可有疣状结节生长，触后易出血，常自觉发痒多见于年龄较大者，病变分级属于 6 级。正确的病变分型与分级，是治疗时确定激光照射
4、剂量及光敏剂给药量的重要依据1。微静脉畸形可严重影响美容，传统的治疗方法包括外科植皮、浅层 X 线照射或同位素贴敷、冷冻、电灼、各种外用药、磁疗和多种激光(CO2、YAG、氩离子、铜蒸气、KTP 等)治疗，但这些方法均可能损伤皮肤遗留瘢痕，或无明显而难以被患者接受。自从 1985 年出现以脉冲染料激光为代表的选择性光热作用治疗以来，选择性地治疗微静脉畸形成为现实，治疗后很少出现增生性瘢痕，对浅表的病灶效果较好，尤其对婴幼儿期的微静脉畸形治疗比较理想，目前已成为较为普及的治疗方法，但对于较严重的病变疗效仍然欠佳。光动力疗法与激光相比具有更高选择性，尤其适合于大面积的微静脉畸形治疗，治疗后的皮损消
5、退均匀，没有类似“花斑” 等治疗留下的痕迹，效果更自然；同时治疗次数较少，治愈后一般无再通复发的现象。这些优点恰好弥补了脉冲染料激光治疗的一些不足，为大面积微静脉畸形的患者带来更优的治疗选择，也带来更大的治愈希望。2 光动力疗法治疗微静脉畸形作用原理光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）的作用机理包括了 3 个层次，首先是光敏剂吸收光后产生光毒性物质，其次是这些毒性物质破坏生物大分子，最后导致细胞和组织的破坏，产生生物学效应。其治疗微静脉畸形主要是通过选择性损伤、阻塞真皮浅层扩张畸形的毛细血管网以消除病变部位的异常红色，同时又不损伤位于其上的表皮层和紧接其下的真皮深层组
6、织来实现的。其高度的选择性与光动力疗法的 3 个要素均有关系：光敏剂的选择性分布：光敏剂经静脉注射后立即在血液中形成浓度高峰，并被血管内皮细胞迅速吸收，而表皮层和周围正常的真皮细胞吸收尚很少，光敏剂的分布在血管内皮细胞与表皮层细胞之间形成明显的浓度差；激光的选择性作用：在光动力治疗中，采用波长短并可被血液选择性吸收的激光（如绿光），则可使位于扩张畸形毛细血管网下的正常的真皮深层组织处因激光穿透浅、辐射到的激光量小、难以达到光敏剂的有效激发光剂量、因而产生的毒性物质不足，使正常的真皮深层组织得到保护；氧浓度的选择性分布：光动力疗法必须是在有氧的条件下，才能产生活性氧物质。微静脉畸形的病变部位为血
7、管，氧含量是非常充分的，足以满足 PDT 中的氧消耗，而表皮和真皮正常组织相对于病变血管是处于氧含量低的区域，在 PDT 过程中出现氧的不足，限制活性氧物质的产生，尤其在光敏剂和激光剂量较大、使氧消耗加大的情况下，表皮中出现缺氧状态，可能会使 PDT 产生的活性氧物质减少，从而达到和加强对周围正常组织的保护作用。3 疗效及相关因素光动力疗法对微静脉畸形有很好疗效，国内的大量资料表明其有效率达 90%以上，但其完全治愈率一般只有 20%左右。光敏剂种类、光敏剂给药量、给药至照光间隔时间、激光波长和照光剂量诸因素均可对 PDT 的作用结果产生不同程度的影响，光敏剂、激光光源的选择及鲜红斑痣的分型是
8、影响其疗效的关键因素。3.1 光敏剂的选择：用以治疗微静脉畸形理想的光敏剂应有以下特点：组分单一，结构明确，性质稳定；在光照时具有强的光毒性，对机体无副作用、安全； 能选择性分布于病变的血管组织中，同时不被周围组织吸收；在体内的滞留时间短，可迅速代谢；在微静脉畸形光疗窗口特定波长（绿光）的光照有强吸收，而对其他波长的光照无光敏特性。目前临床使用的光敏剂尚无完全符合各项条件的，但新型光敏剂的开发和应用已成为光动力治疗鲜红斑痣的主要研究内容。我国是国际上开展 PDT 治疗微静脉畸形最早的国家之一，也是国际上治疗临床病例最多的国家，目前在国内使用于治疗微静脉畸形的光敏剂主要有 3 种：HpD 注射液
9、（血卟啉注射液），由北京制药工业研究所生产，故又称 BHPD，已获得国家新药试验批准文号，规格为 100mg/20ml，光敏反应较强烈，治疗后患者需避光 1 个月以上；癌光啉注射液，又称PsD-007，第二军医大学 523 药物研究室研制， PSD-007，系 1983 年由解放军总后勤部卫生部批准过渡临床试用，研究阐明了癌光啉(PsD-007)各组分的化学结构及光生物活性成分，使得癌光啉成为当时国际上第一种被阐明各组分化学结构及肿瘤光生物活性成分的卟啉类光敏剂，规格为 100mg/10ml，光敏反应较 BHPD 弱，治疗后患者亦需避光 1 个月左右； 海姆泊芬(血啉甲醚，血卟啉单甲醚，hem
10、atoporphyrin monomethyl ether，HMME)，是一种纯化的单体卟啉，由第二军医大学523 药物研究室最先研制成功，由于它从组织中清除迅速，正常组织光毒反应极低，避光 57 天即可，无须像前两种光敏剂那样要严格避光 1 个月，目前已进入国家一类新药三期临床试验，结果显示其在治疗微静脉畸形具有很好的应用前景。国内外也有采用 -氨基-酮戊酸（5-ALA）静脉给药或局部外用光动力治疗微静脉畸形的报道，但 ALA 分子量小，容易进出血管，病变周围组织也常有较高的潴留量，与目前使用的光敏剂相比并无优势2。另外其它类型的光敏剂如叶绿素光敏剂、竹红菌素 B 等也有动物实验的报道，但均
11、未进入临床使用3。对于目前国内主要使用 3 种卟啉类的光敏剂，顾瑛等4总结分析 1 216 例治疗病例的疗效认为不同的光敏剂疗效基本相同，HMME-PDT 治疗总有效率略高于 HpD-PDT，但显效和治愈率则略低 HpD-PDT，而鲁元刚等5对比研究则认为，治疗 3个疗程，PSD-007 组患者的显效率、完全治愈率明显高出 HMME 组。而无论哪种光敏剂，提高光敏剂给药量均可提高治疗效果，但超过一定的范围则可能增加其副作用。光敏剂在光动力治疗中被消耗的现象称为光漂白，光漂白对光动力效应的影响取决于光敏剂的补充速度。根据靶组织光敏剂的补充速度，合理利用光漂白特性，将有助于提高 PDT 的疗效。光
12、敏剂静脉给药可以保证 PDT 治疗微静脉畸形时细胞内被光漂白消耗的光敏剂可以得到快速补充，所以光漂白一般不会减弱 PDT 对血管内皮细胞的损伤强度。而光敏剂需要通过组织液的间接扩散才能到达表皮层，其补充速度显著低于血管内皮细胞，如果光敏剂的光漂白速率大于光敏剂的扩散速率，表皮层内就不会有光敏剂存在。因此，在 PDT 治疗微静脉畸形时，提高光漂白速率能使表皮层细胞得到更充分的保护，例如采用漂白速率高的光敏剂、使用低剂量给药和高功率密度照射等6。除了光敏剂的给药量，给药至照光间隔时间也会影响到激光照射时血管内皮细胞中光敏剂的含量，进而影响到 PDT 的作用强度。给药至照光间隔时间越短，PDT 对靶
13、组织的光敏损伤作用就越强，在非靶组织光敏损伤方面，给药至照光间隔时间长，对表皮层和真皮正常组织的损伤作用增强。因此，在微静脉畸形的光动力治疗中，一般在光敏剂静脉注射同时或10min 内给予激光照射。3.2 激光光源的选择：激光波长对 PDT 的疗效有重要影响，光动力治疗微静脉畸形的理想波长应具有很好的光敏剂激发效率，可充分诱导真皮浅层畸形血管网的光敏损伤，同时还应不会损伤到真皮深层的正常皮肤血管。目前微静脉畸形光动力治疗都选择穿透较浅可被血红蛋白选择性吸收的绿光波段，一方面表皮对它的吸收比蓝紫波段少，可以保证有足够的光到达病变血管；另一方面其穿透仅达真皮浅层，可以有效保护真皮深层。目前用于微静
14、脉畸形光动力治疗的光敏剂主要为卟啉类衍生物，大多在 410nm 附近有最大吸收峰，在 512nm、546nm、590nm 和 645nm 等波长附近则有较弱吸收峰。有研究显示，510.6nm、578.2nm 和 627.8nm 3 种波长激光对海姆泊芬的激发有各自的特点，波长越短，光敏产物的生成速度越快，但产物的总产量基本相同。光敏损伤程度虽然与激光波长有关，但在 488.0578.2nm 波长范围内差别并不十分显著，表明这几种波长激光的光敏激发效率虽有些差别，但对靶组织光敏损伤作用的影响是有限的。其次，作用深度也与激光波长有关，镜下测量 488.0578.2nm 段激光的作用深度约为 0.2
15、0.4mm，限于真皮浅层，而 627.8nm 激光的作用深度大于 0.5mm，对真皮深层血管有破坏作用，进而影响皮肤血运和营养，容易引起皮肤破溃和对皮肤各层非靶组织的非特异性损伤，动物实验显示其部分治疗区在 3 天2 周还有皮肤破溃和结痂改变，这表明 627.8nm 波长激光并不适用于微静脉畸形的 PDT 治疗。 目前国内微静脉畸形的 PDT 治疗主要使用以下几种激光：氩离子激光，输出波长为 488.0nm 和 514.5nm，连续输出。532nmKTP(倍频 Nd:YAG)激光器，输出波长 532nm，脉冲输出，脉冲频率10KHz，脉宽 200300ns。铜蒸气激光，输出波长510.6578
16、.2nm，脉冲输出，脉冲频率 6KHz，脉宽 2040ns。也有研究认为，主要谱线为752.5nm、676.4nm、568.2nm、468.0nm、 413.1nm 等的氪激光（Krypton Laser）在微静脉畸形光动力治疗中也有一定的优势7。PDT 对靶组织的光敏效应强度取决于光敏剂含量和激发光量，在一定范围内提高光剂量可增加疗效。提高光剂量一方面可以提高激光的功率密度，二则可以提高其能量密度也就是延长照光时间。提高激光照射的功率密度可增加激发光量，从而增加光敏反应强度，并同时增加光漂白作用而更好地保护表皮层，但也会增加对皮肤的非特异性热损伤，研究表明，照光功率密度在 150mW/cm2 时，无皮肤热损伤反应，所以临床中通常使用 80100mW/cm2 的安全功率。延长照光时间可能提高能量密度，但照射时间过长，在一定的能量范围内既不能提高疗效，同时还会因表皮层光敏剂含量的逐渐增多而增加对表皮组织光敏损伤的机会，一般认为，在鲜红斑痣光动力治
