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1、北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 1 -瑞他帕林一、 基本信息1、项目名称：瑞他帕林原料药及软膏英文名称： retapamulin 商品名称：Abaxial化学名称：acetic acid, (3- exo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-ylthio-, 142 (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4,6,9,10-tetramethyl-1-oxo-3a,9143 propano-3aH-cyclopentacycloocten-8-yl ester
2、.分子式：C30H47NO4S分子量：516.78CAS 号：224452-66-8化学结构式：2、剂 型：原料药、软膏3、注册分类：化药 3+34、规 格：10mg retapamulin / 1g5、适 应 症：用于治疗由金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等敏感菌株引起的皮肤感染(如脓胞病)。 6、用法用量： 本品适用于 9 个月及以上患者，一日 2 次用药，连续治疗 5 日。以往使用的其它局部处方抗菌制剂需一日 3 次，连续用药 12 日。 7、是否医保：否8、零售价：ALTABAX (RETAPAMULIN) 1% OINTMENT 5g/tube. Mfg: GLAXO GRP LTD (
3、US). Price: $194.66ALTABAX (RETAPAMULIN) 1% OINTMENT 15g/tube. Mfg: GLAXO GRP LTD (US). 北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 2 -Price: $260.89ALTABAX (RETAPAMULIN) 1% OINTMENT 30g/tube. Mfg: GLAXO GRP LTD (US). Price: $445.68二、国内外上市申报情况国外上市情况2007年4月12日，美国FDA批准葛兰素史克公司的 1瑞他帕林软膏（retapamulin ，Altabax）上市，用于局部治
4、疗金黄色葡萄球菌或化脓链球菌感染的脓胞病。2007年6月在欧洲被批准用于治疗脓疱病以及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口，商品名为Ahargo。国内上市情况原料 API厂家 批准文号 批准时间0制剂厂家 批准文号 批准时间0国内注册申报情况原料 API受理号 厂家 注册分类审评结论 状态开始时间0制 剂受理号 厂家 注册分类审评结论 状态开始时间瑞他莫林软膏JXHL1300036国葛兰素史克（中国）投资有限公司进口 在审评 2013-2-26三、 政策法规北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 3 -行政保护：无新药监测期：无专利保护：瑞他莫林是 FDA 在近 20 年内
5、批准上市的首批新型局部抗生素 , 已获得英国专利( GB9722817)、欧洲专利( EP1452534) 和世界专利 ( WO 1999021855)。在中国化合物专利 2018 年终止，无其他核心专利申请号 公开号 申请日 终止日 申请人 主要保护内容 法律状态98812731.8CN12831971998.10.27 2018.10.27史密丝克莱恩比彻姆有限公司用作抗微生物剂的截短侧耳素衍生物有权四、产品特点瑞他帕林是称为截短侧耳素（pleuromutilins）的新一类抗菌药，批准用于治疗脓胞病。瑞他帕林与细菌核糖体 50S 亚基部位结合，通过截短侧耳素类药物独特地与细菌核糖体相互作
6、用来抑制蛋白质合成。体外研究显示，Altabax 的活性成分对其它类型抗菌药无交叉耐药性 。 1 作用机制本品通过与细菌核糖体50 S亚基的某个位点结合，抑制肽基转移，阻断P-位点相互作用，阻断有活性的核糖体50 S亚基的生成。这个结合位点是独一无二的，即这种特殊的作用方式成为本品与其他细菌蛋白质合成抑制剂的差别。 2 抗菌活性Rittenhouse等的体外研究发现，本品对G+菌和一些G-菌均有极好的抗菌活性，如金葡菌(MIC 90=012gmL )、表皮葡萄球菌(MIC90=012gmL )、化脓链球菌(MIC 90=0016gmL )、腐生葡萄球菌(MIC90=012gmL )、无乳链球菌
7、(MIC90=003ugmL )、草绿色链球菌(MIC90=012gmL )、肺炎链球菌(MIC 90=012gmL )、流感嗜血杆菌(MIC90=2gmL )以及卡他莫拉菌(MIC90=003gmL )，抗菌活性是莫匹罗星、夫地西酸、杆菌肽、头孢克洛、阿莫西林、阿奇霉素和左氧氟沙星的数倍至1000倍。Goldstein等研究发现本品在体外对141个丙酸杆菌属临床分离菌株(117个痤疮丙酸杆菌、12个颗粒丙酸杆菌和12个贪婪丙酸杆菌菌株)包括7个多重耐药菌株均具有很好的抗菌活性，MIC025ugmL一，对多数菌株的活性优于或等于四环素、克林霉素、红霉素和复方磺胺甲恶唑。Jones等在一项抑制葡
8、萄球菌和一溶血性链球菌的试验中发现，本品对耐莫匹罗星、苯唑西林和红霉素的金葡球菌(MIC90=012gmL )、凝固酶阴性葡萄球菌及耐莫匹罗星和苯唑西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MIC90=006gmL )、耐红霉素的8一溶血性链球菌(MIC 90003gmL )的抗菌活性强于利奈唑烷和庆大霉素，为硫姆林的8倍。Rittenhouse等 研究发现本品的体外活性受pH值的影响。Rittenhouse等在动物感北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 4 -染模型中发现，本品每日使用2次时，对金葡球菌和化脓链球菌具有抗生素后效应(PAE)，时间分别为3134 h和3542 h。本品
9、在体外与其他种类的抗生素无交叉耐药性。KosowskaShick等在一项关于细菌对本品耐药的研究中发现，仅极少数细菌发生在氨基酸残基上的变异能够影响本品的敏感性，并且这些变异都发生在非常保守的区域。与硫姆林相似，细菌对本品的耐药性的发生是一个缓慢的多步骤过程，突变在药物压力存在下逐渐累积。Gentry等研究发现金葡球菌对本品产生耐药共需连续的三步基因突变，前两步发生在编码核糖体蛋白L3的基因(rplC)上，可引起本品MIC的升高，第三步突变绝大多数也发生在rplC上，并能显著降低本品的抗菌活性。细菌必须连续发生以上3步突变才会产生明显的耐药，因此细菌对本品发生耐药的可能性基本上小于或等于莫匹罗
10、星或夫地西酸。五、临床疗效基于瑞他帕林软膏一日 2 次用药，持续 5 日，与安慰剂软膏对照治疗脓胞病期临床研究的安全性和有效性以及附加的其它临床研究安全性数据。在对 210 例成人和儿童脓胞病患者进行的多中心随机双盲安慰剂对照研究中，139 例局部使用瑞他帕林软膏。经 5 日治疗后，确定治疗脓胞病的效果是不需再进行抗菌治疗，瑞他帕林软膏组(856)大于安慰剂组(521)。微生物学有效率也是瑞他帕林软膏组(912)大于安慰剂组(50、9)。患者通常对 Altabax 耐受性好。六、立项依据疾病背景皮肤病在我国是一种常见病、多发病，发病率较高，且有些皮肤病不易根治，治愈后易反复。据有关资料统计，全
11、国总患病率为 1.23%，即约有 0.16 亿人患有不同程度的皮肤病。我们仅以由真菌感染引起的脚气病为例，该病在全国的平均发病率就达到 1/3左右，在温度和湿度相对较高的南方部分地区发病率甚至超过 50%。皮肤病中重要的类别包括，真菌感染（足癣、体癣、灰指甲、妇科真菌感染等） 、湿疹、细菌感染、痤疮用药、牛皮癣等。现阶段，常用的皮肤科外用药有 600 多个品种种，其中化学药的品种与中成药的品种的比例大致在 8：2。从销售金额来看，化学药占市场的 85%左右，居主导地位；从药品功效来看,销售最多的皮肤科外用药则主要集中在用于治疗由细菌、真菌、球菌等致病菌引起的感染性皮炎和因食物、花粉等引起的过敏
12、性皮炎的药品。尤其是用于治疗真菌感染引起的皮肤病药品，占据 60%的皮肤病外用药的市场份额。而中成药则以治疗烧伤、烫伤、皮肤瘙痒症的药品为主，也有少量治疗白癜风、牛皮癣等慢性疾病的产品。皮肤科外用药常见的剂型为乳膏剂、霜剂和溶液剂。市场分析北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 5 -国内皮肤病用抗真菌药是最主要的皮肤病药物，占整个市场的一半以上，其中辉瑞公司的氟康系列产品（大氟康等） 、西安杨森的施皮仁诺（伊曲康唑） 、派瑞松（硝酸益康唑/曲安奈德） 、达克宁（硝酸咪康唑） 、采乐（酮康唑） ，以及北京诺华、山东齐鲁制药、中美史克的特比萘芬，联苯苄唑等相关品牌产品占了绝
13、大部分。其它重要皮肤病药物包括皮质激素（丁酸氢化可的松、莫米松）及其复方和外用抗生素（莫匹罗星、克林霉素）抗感染类皮肤病用药有莫匹罗星和克林霉素莫匹罗星：本品为一外用抗生素，是由荧光假单胞菌产生的一类物质，即主要代谢物假单胞菌酸 A，其通过可逆地结合于异亮氨酸转移 RNA 合成酶，阻止异亮氨酸渗入，从而使细胞内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止发挥抗药作用。对革兰阳性球菌，尤其对葡萄球菌和链球菌高度敏感。临床可用于脓疱疮、疖病、毛囊炎等原发性皮肤感染及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性感染。由中美史克生产，商品名为百多邦，为 0.1g/5g 软膏剂。克林霉素：为林可类抗生素，克林霉
14、素通过抑制肽链延长而影响蛋白质合成以达到抗菌目的，对 G+球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性。数据显示，皮肤病药物市场销售规模自 1999 提以不定期除 2002 年和 2003 年基本持平外，其他年份一直处于增长态势，2010 年市场规模为 127.66 亿元，同比增长为7.46%。皮肤病用药市场规模总体呈增长趋势，其市场用药结构较稳定。皮肤外用药仍占 70%左右的市场份额，仍是皮肤病治疗药物市场的主体。北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 6 -北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 7 -北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报- 8 -七、产品优势2007年4月，葛兰素史克公司的瑞他帕林被美国FDA批准上市，商品名为Altabax，同年欧盟在6月1日批准其在欧洲上市,其商品名为( Altargo)。其适应证为9个月以上儿童因金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的疱疹病。这是自20年前美国FDA 批准第一个外用抗生素莫匹罗星油膏(百多帮, Bactroban)以来的第二个外用抗菌药。该药具有比莫匹罗星油膏更多的优点, 包括使用的次数少( 2次/天代替3次/天);治疗的时间短(从812天减少到5天); 细菌产生耐药性的潜在危险减少。八、技术分析产品和技术开发论述原辅料分析：质量标准：
