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1、鱼鳞病的表现有哪些大疱性先天性鱼鳞病样红皮病估计本病在全世界的患病率为 1/3000001/200000，为完全外显的常染色体显性遗传病，男女患病概率相等。约 50%的病例为散发病例，提示为新发突变。发病机理BCIE由分别位于染色体 12q13.3和 17q21.2上编码角蛋白 1(KRT1)和角蛋白(KRT10)的基因杂合变异所致5。这些角蛋白在表皮颗粒层和基底层上部表达，该部位就是病理学发病的部位。KRT1 突变通常伴有严重的掌跖角化，而 KRT10突变，掌跖不受累，因为在掌跖部位 KRT10基因无表达6。大部分突变为非保守氨基酸置换突变，聚集于 -螺旋杆区边界，可影响角蛋白的排列、寡聚化
2、和角蛋白丝装配，因此削弱细胞骨架，损害了表皮的机械强度和细胞的完整性，引起细胞溶解和水疱。表皮棘层肥厚和角化过度可能由过度增殖、脱屑减少和其他因素引起。皮肤的屏障功能遭到明显破坏，引起经皮水分丢失增加和角质层细菌菌定植，螺旋边界外侧的突变罕见，临床表现较轻。临床表现出生时就出现红皮病、糜烂、脱屑和大片皮肤剥脱。皮肤角化过度也可以在出生时出现，或在婴儿期出现，随着年龄增长，皮肤脆性、水疱和红皮症减轻或减少，而已皮肤角化过度为著。在患者之间和家系之间，临床表现差别很大，包括至少 6种已知的伴有或不伴掌跖受累的临床表型。例如，在 NPS1-3型中，常见到身体屈侧沿皮纹的隆起，而关节伸侧过度角化形成鹅
3、卵石样外观。家系内成员的临床表型和病程相对一致。伴有表皮松解性角化过度的环状鱼鳞病和环状表皮松解性鱼鳞病为 BCIE少见类型，分别由 KRT1和KRT10基因突变引起，BCIE 病程长，患病新生儿围生期患病率和致死率与败血症和水电解质平衡紊乱有关，皮肤起疱和继发感染导致长期遭受病痛。患者经常出现大片表皮脱落，基底面潮红，伴有明显的恶臭，偶尔可引起姿势和步态的异常。其他的伴随症状有口角炎和头皮受累，头皮受累导致毛干被包埋和毛发脱落。病理由于结构和超微结构的不同，BCIE 可从其他先天性鱼鳞病中独立出来。主要特征为大块、密集、正性角化过度、颗粒层显著增厚、基底层上和颗粒层细胞溶解而出表皮内小水疱。
4、角质形成细胞内空泡化明显，角蛋白中间丝(KIF)聚集呈簇。具有这种组织病理学改变的疾病被共同描述为“表皮松解性角化过度症”。真皮浅层通常可见血管周围淋巴细胞，组织细胞轻度浸润。超微结构分析可见表皮下层碎片状、成群的 KIF，而在表皮上层核周的 KIF脱落。表皮增生显著。鉴别诊断新生儿期出现的大疱，糜烂及局部皮肤缺损的 BCIE可以与非大疱性先天性鱼鳞病区别。临床上要与各型大疱性表皮松解症、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症和中毒性表皮松解症相鉴别。需要用光学显微镜和电子显微镜对新鲜水疱边缘的皮肤活检组织进行观察鉴别，除此之外还需要进行细菌培养。到了婴儿和儿童时期，通过出生时即起大疱，局部大疱反复发生，
5、表皮多重感染的病史和具有特点的组织学特征，BCIE可与先天性隐匿性鱼鳞病区别，虽然在表皮松解性掌跖角化症中也可见到同样的病理改变，但这种常染色体显性遗传病，表皮角化仅累及掌跖。Siemens 大疱性鱼鳞病不伴有红皮病而由于颗粒层内表皮松解出现浅表的表皮蜕皮。在一些患者中，豪猪性鱼鳞病可与 BCIE极为相似，关节处和屈侧可见嵴状、疣状的角化过度皮损，但是很多患者仅有掌跖角化病。与 BCIE完全不同的是，临床或组织学均无证据显示有水疱形成或表皮松解，另外 KIF在超微结构上的异常是独特的。治疗主要是对症治疗。新生儿阶段应为患者提供隔离防护并防治脱水、电解质紊乱和表皮多重感染。出现败血症必须用广谱抗
6、生素治疗。对新生儿小心操作，使用护垫和润肤油可以使皮肤糜烂和缺失尽快愈合。对于儿童和成人，治疗的目的是减少角化过度的形成，去除痂皮和软化皮肤。含有尿素、水杨酸和 -强酸的角质溶解霜剂和洗剂有效，由于药物具有烧灼感和刺痛感，通常患者不易耐受，尤其是儿童。应避免大面积外用高浓度水杨酸制剂，以防系统性水杨酸中毒。局部外用维甲酸和维生素 D制剂有效，但会引起皮肤刺激。经常使用润肤剂和皮肤舒缓及结合对角化性皮肤的水和作用(如木鱼石浸泡)和机械摩擦(如用软刷、海绵等轻轻擦洗)会有良好的效果。皮肤细菌感染很常见，并可引发大疱，需局部或系统应用抗生素治疗。使用消毒剂如抗菌皂或洗必泰可以帮助控制细菌定植。应避免
7、持续预防性治疗(口腔或局部抗生素)，因为可发生抗生素耐药。防止机械损伤也很重要，因为机械损伤可能使皮肤脆性增强(如穿着柔软的衣物和鞋)。人工合成的口服维甲酸可以彻底减少角化过度症和泛发型 BCIE感染发生的频率，但同时也增加的表皮的脆性和起疱的频率。因此，推荐使用应从低浓度初始量开始，逐渐增加剂量并仔细监测，直至确定最小维持剂量。先天性鱼鳞病样红皮病较板层性鱼鳞病常见，其发生率约为 1/200000。在绝大多数家系中，CIE 表现为常染色体隐性遗传特征，偶尔也有个别报道其呈常染色体显性遗传。此型先天性鱼鳞病在临床及遗传学上都有很大的异质性，对其致病基因的定位已报道了至少四个不同的基因位点，分别
8、是染色体 14q12(TGM1)、 17p13.1(ALOXE3;ALOX12B)、5q33.3(鳞蛋白)和 19p13.1-p13.2。发病机理与 LI患者相比，只有很少数的 CIE患者的 TGM1基因存在隐性突变，导致转谷氨酰胺酶-1 的缺陷而引起细胞外膜的结构异常，从而引起皮肤屏障功能的破坏37。然而证据表明在其他一些患者的细胞内，转谷酰胺酶异常聚集且酶活性异常，这提示其发病可能也是因其表皮转谷氨酰胺酶系统存在继发性功能障碍所致。最近研究发现，10%12%的无 TGM1突变的 CIE患者的 17p13.1上两个临近的脂氧合酶(LOX)基因ALOX12B和 ALOX38发生了钝化突变，其中
9、 60%为 ALOX12B突变，其余为 ALOXE3突变。大部分患者出生时都伴有火棉胶样表现，不久呈现出轻至中度 CIE症状。少数患者则为轻度 LI或自愈性火棉胶样儿的表现。基因 ALOX12B和 ALOXE3分别编码酶 12R-LOX和 eLOX，它们主要在表皮层参与环氧乙醇的代谢，对表皮类脂屏障的形成有十分重要的作用。12R-LOX 可生成脂肪酸的过氧化氢物，eLOX 则作为过氧化氢异构酶以合成环氧乙醇。最近还有一种被证实的 CIE 基因，称作鳞蛋白基因，位于染色体 5q33.3。鳞蛋白是一种跨膜蛋白，现在仅知它与运载体、G 蛋白耦联受体的功能相似，并推测其可能为膜受体以结合有过氧化酶途径
10、形成的配体9。临床表现CIE 患者出生时通常伴有火棉胶膜，随后就发展为泛发型红皮病和持续性的脱屑，症状伴随终身，变化轻微。CIE 的临床症状较 LI轻，且在红皮病的程度、鳞屑的大小和形状上表现出更大的差异性。对于重症患者，CIE 的典型特征为严重的大面积红皮病症状伴弥漫性白色、粉末状的细小鳞屑，可伴发睑外翻、瘢痕性脱发。在下肢的伸侧可以出现较大颜色较深的盘状鳞屑。CIE 患者常有重度弥漫性龟裂性掌跖角化，身体其他部分则呈现细小的透明鳞屑。轻型患者仅呈现较轻微的红皮病，但仍有全身泛发型鳞屑和不同程度的掌跖受累。患者的汗腺管、汗孔的阻塞可导致少汗和热耐受不良，继发性甲营养不良和甲癣也较常见。虽然大
11、部分 CIE患者的生长发育都是正常的，但严重的剥脱性红皮病可能引起生长期患儿发生影响较大的代谢性应激和慢性发育不良。病理学组织病理和超微结构特点都缺乏诊断学意义。与 LI相比较，该症可呈现局限性或弥漫性角化不全，表皮棘层肥厚更加明显，伴颗粒层增厚。CIE 的表皮代谢显著增加，表皮增殖明显。其超微结构的异常包括：板层小体数目增加，角质层有脂滴聚集以及角质层细胞间有不规则排列的脂质，这些表现都与 LI和其他孤独增生性疾病相重叠。鉴别诊断出生时伴火棉胶样儿应考虑到各种可呈现这一症状的先天性鱼鳞病类型，尤其是 LI、自愈性火棉胶样儿、中性脂质沉积病和 Sjgren- Larsson综合征。随着临床表现
12、的转变，明显的红皮病表现和细小白色鳞屑可以区别典型的 CIE和典型的 LI。然而，临床中有许多中间过渡表现性，其呈现出不同程度红皮病及数量、特点各异性鳞屑，并不完全符合上述任何一种类型的诊断标准。而且睑外翻、唇外翻和瘢痕性秃发在 LI 患者中更为常见。与 CIE相比较，LI 可见正常表皮细胞增生、板层小体和颗粒层，但角质层明显增厚，不过无角化不全。电镜下角质层出现胆固醇裂隙对 LI 具有诊断意义，而大量脂滴出现则在 CIE中更为常见。电镜下观察到不全或缺失的角化细胞被膜，以及患者皮肤免疫染色缺失时伴或不伴酶活性减少都证明了转谷氨酰胺酶-1 的缺失。与其他鱼鳞病的鉴别可根据相应的临床、组织及生化
13、指标。谨慎起见，应通过外周血涂片检测排除中性脂质沉积病。伴鱼鳞病性毛发硫营养障碍症可通过光学显微镜检查而排除，而生化检测可排除类固醇硫酸酯酶缺乏症。Netherton 综合征与本病皮损相似，组织病理呈银屑病样改变，但其常合并明显发育停滞、反复发作性皮肤或全身系统感染、自觉瘙痒、血浆中 IgE水平明显升高及毛干异常。大疱性先天性鱼鳞病样鱼鳞病具有特殊的临床和组织学特点，包括有出生时以屈侧为重的多发性糜烂，反复发作性水疱且不伴发睑外翻。寻常型鱼鳞病的皮损更加局限，屈侧一般不受累且面部无紧绷表现。治疗可参考板层性鱼鳞病的治疗方案，特别注意补充红皮病患者足够液体、热量，摄入铁和蛋白质来补充经皮肤丢失的物质。口服维甲酸类药物进行系统治疗可以减少脱屑，但对于红皮病的控制效果甚微。专家观点鉴于上述遗传性鱼鳞病有一定的几率会遗传给下一代，因此进行基因诊断明确患者的基因突变位点有重要意义。另外，已知致病位点后对孕妇进行产前诊断可明确胎儿是否携带致病突变，从而有助于降低患病率，指导优生优育。
