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1、癌基因与抑癌基因癌的生成涉及多种基因和基因以外的变化，单独一种基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才能引直控制细胞生长和分化的机制紊乱，使细胞的增生失控而癌变。在这些基因的变化中最常发生的两类基因的异常变化是：癌基因（oncogenes）及抑癌基因（cancer suppressor genes,也称肿瘤抑制基因，tumor supp ressor genes,或抗癌基因，anti-oncogenes ）的变化。一、癌基因逆转录病毒癌基因癌基因是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。它以显性的方式作用，对细胞生长起阳性作用，并促进细胞转化。它的 发现可追溯到动物致癌病毒的研究。Rou
2、s 于 1911年首先发现鸡肉瘤病毒（RSV），它能使鸡胚成纤维细胞在培养中转化，也能在接种给鸡后诱发肉瘤。以后的研究证明，它是一种 RNA 逆转录病毒（retrovirus）。它除含有病毒复制所需的基因（如 gag、pol 及 env）外，还含有一种特殊的转化基因，能导致增养的细胞转化和呈恶性表型，也能在动物中引起恶性肿瘤， 这种基因被称为病毒癌基因（v-onc）。每一个被发出一癌基因就是 RSV 的 v-src,它编码一种蛋白质相对分子质量为 60000，是第一个被鉴定的蛋白质-酷氨酸激 酶，也是刺激细胞增生的信秘途径的关键成分，以后从许多动物中分离出 40余种高度致癌的逆转录病毒，并从中
3、鉴定出 30 余种病毒癌基因（表 2-1）。病毒性癌基因的起源前癌基因的发现病毒性癌基因既然不是参与病毒复制生活周期中的组成部分，那么它们是从哪能里来的呢？它们又是怎样整合到病毒基因组中去的呢？此项研究最终导致人表 2-1 逆 转录病毒癌基因v-onc 病毒名称 动物品种 abl Agelson 白血病 小鼠akt AKT8 病毒 小鼠 cbl Cax NS-1 小鼠crk CT10 肉瘤 鸡erbA 禽 类成红血细胞增生症 ES4 鸡erbB 禽 类成红血细胞增生症 ES4 鸡ets 禽类 成细血细胞增生症 E26 鸡fes Gardner-Arnstein 猫肉瘤 猫fgr Gardner
4、-Rasheed 猫肉瘤 猫fins McDonough 猫肉瘤 猫fos FBJ 小鼠成骨肉瘤 小鼠fps Fujinami 肉瘤 鸡jun 禽类肉瘤 17 鸡kit Hardy-Zuckerman 猫肉瘤 猫maf 禽类肉瘤 AS42 鸡mos Moloney 肉瘤 小鼠mpl 骨髓增生性白血病 小鼠myb 禽类髓母细胞增生症 鸡myc 禽类髓细胞瘤病 鸡qin 禽类肉瘤 31 鸡raf 3611 小鼠肉瘤 小鼠rasH Harvey 肉瘤 大鼠 rask Kirsten 肉瘤 大鼠rel 网状内皮增生症 火鸡ros UR2 肉瘤 鸡sea 禽类成红血细胞增生症 S13 鸡sis 猿猴肉瘤
5、 猴ski 禽类 SK 鸡src Rous 肉瘤 鸡yes Y73 肉瘤 鸡类癌症中的细胞癌基因（c-onc）的发现。最初是从分离 Abelson 小鼠白血病病毒中发现的一种新癌基因 abl，可能来自宿主细胞基因，它速合到病毒基因给内， 产生新的高度致癌病毒，形成病毒一宿主重组的产物。以后，Varmus 和 Bishop 等于 1976 年证实src 基因的 cDNA 探针能下正常鸡细胞 DNA 密切相关的序列杂交,并且在广泛范围脊椎动物(包括人 )的正常DNA 中亦可发现,说明它在 时化中是高度保守的.由引证实逆转录病毒癌基因来自正常细胞中的相关基因,这种正常、末改变的细胞基因被称为前或原癌
6、基因（proto- oncogenes）。它们是生物细胞基因组的正常成分，其编参政的蛋白质（如 src、ras 及 raf 等）参与调节正常细胞的生长与分化，是在控制细胞增殖的信息转导途径中起作用。它们 既可以被导入逆录病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。活化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发生。细胞癌基因的特征与分类癌基因在几方面不同于相应的前癌基因：（1）首先，癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达，并有时在不适当的细胞类型中转录。这种工因表达的异常有时就足以使正常功能的前癌基因转变成能推动细胞转化的癌基因。 （2）癌基因 编码的蛋白
7、质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质。如 raf 前癌基因编码的蛋白质是由一个氨基端的调节区和一个羧基端的蛋白质激酶区组成的；而病毒 raf 癌基因（v-raf）蛋白质却缺少该调节区并由病毒的 gag 基因序列所替代，结果 Raf 蛋白质激酶区呈组成性激活，可引起细胞转化。导致产生这种融合性蛋白质活性的调节区缺失，从而产生以失去 调节的方式起作用的癌基因蛋白质，推 动细胞增生并导致转化。 （3）不同于相应的前癌基因，许多癌基因由点突变，导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的活性。一个重要的例子是 ras 癌基因：ras 癌基因之不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替
8、换，使密码子 12 从 GGG（甘氨酸）改变成 GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的 DNA 能诱发培养中小鼠 细胞的转化。这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它是由Weinstein 和 Cooper 分别在 1981 年年转基因的实验中发现的，他们用从人肿瘤中提取的 DNA，转染培养小鼠 NIH/3T3 成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人 肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因。它们中有的是以前在逆转录病毒中鉴定的病毒癌基因的细胞同源物，由细胞中的前癌基因经突变而产生；有的则是在肿瘤发生过程中由 DNA 重组而 产生的新的癌基因。此后，用基因转染试验研究等在 10%15%的人肿
9、瘤中检测出许多种细胞癌基因。癌基因可以根据它们相应的前癌基因在正常细胞中所编码的蛋白质的功能来分类 ：包括多肽类生长因子、生 长因子受体、细胞内信息途径的成分及转录因子；也可根据它们被活化的机制来分类：除了点突变外， 还有其他多种机制可使前癌基因激活成癌基因，包括碱基的易位、扩增、重排、过度表达等；还可以垠据前癌基因的亚细胞定位及其体外转化的特性而分成两大类：一类编码膜受体蛋白质，大多具有蛋白质-酪氨酸激酶 的活性；或位于胞 质内的蛋白质，属于胞 质组，能经起NIH/3T3 细胞，但能提供细胞在培养中的无限期生长能务，主要参与控制基因转录、调节细 胞生长和分化。 这两类基因需要它们的互补联合作
10、用，才能使细胞充分转化成具有致瘤性。这种基因之间的互补性合作可能与人类肿瘤发生的多阶段发展也有一定关 2-2 介绍 几种具有代表性的人 类肿瘤癌基因及其分类。表 2-2 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用 癌基因 活化机制亚细胞定位 人类的肿瘤生长因子：PDGF-链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGF hst-1 过度表达 细胞外胃癌，胶 质母细胞癌int-2 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤生长因子受体：（具蛋白质激酶活性）EGFR 家族 erb-B1 过度表达 透膜 肺鳞癌， 脑膜瘤，卵巢癌等erb-B2 扩 增 透膜 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等erbB-3 过度
11、表达 透膜 乳腺癌csf-1 受体 fms 点 突 变 透膜白血病参与信息转导蛋白质：结合 GTP H-ras 点 突 变 胞膜内 甲状腺癌，膀胱癌等K-ras 点 突 变 胞膜内 结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras 点 突 变 胞膜内 白血病，甲状腺癌非受体酪氨酸激酶 abl 易 位 胞膜内 慢性髓性及急性淋巴细胞性白血病细胞核调节性蛋白质：转录活化物 c-myc 易 位 核内 Burkitt 淋巴瘤N-nyc 扩 增 核 内 神经母细胞瘤，肺小 细胞癌L-myc 扩 增 核 内 肺小细胞癌第一个被鉴宣扬人类癌基因是 ras基因。ras 基因家族的三个密切相关成员：H-ras、K-ras 和 N-ras 是在人类肿瘤中最常见的癌基因，它们在大约15%的人 类恶 性肿瘤中被 检出，包括50%的 结肠癌和 25%的肺癌。除了第12 号密码子的点突变引起单个氨酸基酸的替换上外，第 13 号和第 61 号密码子上的替你在人类肿瘤中也较常见。在动物模型中曾 发现化学致癌剂可引起 ras 前癌基因突 变而转变成异常表达的癌其因，证明了致癌剂的致突变作用与细胞转化之间的直接联系。ras 前癌基因编码鸟嘌呤核甘酸结合蛋白，在 转导来自
