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1、印度阿比特龙中文说明书声明:本文涉及药品内容，任何关于药品使用的建议都不能替代医嘱，请咨询专业医师后服用。基本信息ZYTIGA 的活性成分醋酸阿比特龙，阿比特龙的乙酰酯。阿比特龙是 CYP17 的一种抑制剂(17-羟化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA 含 250 mg 醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙化学上指定为(3)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl 醋酸酯和其结构为：醋酸阿比特龙是一种白色至淡白色，不吸潮，结晶粉。其分子式为 C26H33NO2 和分子量 391.55。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物有辛醇-水分配系数 5.12 (Log P
2、)和特别不溶于水。芳香氮的 pKa 为 5.19。片中无活性成分是单水乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯钠, 硬脂酸镁，和胶态二氧化硅。适用症状ZYTIGA 用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC) 患者的治疗。服用剂量推荐剂量：ZYTIGA 是口服给予 1,000 mg 每天 1 次与泼尼松 5 mg 口服给药每天 2 次联用。ZYTIGA 必须空胃给药。服用 ZYTIGA 前至少 2 小时和服用 ZYTIGA 后至少 1 小时不应消耗食物见临床药理学 。应与水吞服整片。肝受损剂量调整指导有基线中度肝受损(Child-Pugh
3、 类别 B)患者中减低推荐剂量：ZYTIGA 减至 250 mg 每天 1 次。每天 1 次剂量 250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受 1,000 mg 每天 1 次所见 AUC 相似。但是，在有中度肝受损患者中剂量 250 mg每天 1 次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前，头一个月每周，治疗的两个月后每 2 周和其后每月监视ALT， AST，和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生 ALT 和/或 AST 的升高大于 5 正常上限(ULN)或总胆红素大于 3 ULN，终止 ZYTIGA 和不要再次用 ZYTIGA 治疗患者见特
4、殊人群中使用和临床药理学。在有基线严重肝受损(Child-Pugh 类别 C)患者中避免用ZYTIGA，因为尚未曾在此人群中研究 ZYTIGA，和不可能预测剂量调整。肝毒性对治疗用 ZYTIGA 期间发生肝毒性患者(ALT 和/或 AST 大于 5 ULN 或总胆红素大于 3 ULN)，中断 ZYTIGA 治疗 见警告和注意事项。在肝功能检验返回患者的基线或 AST 和 ALT 低于或等于 2.5 ULN 和总胆红素低于或等于 1.5 ULN 后可减低剂量至 750 mg 每天 1 次再次治疗。对恢复治疗患者，监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每 2 周 1 次和其后每月 1 次。如果在剂量
5、750 mg 每天 1 次肝毒性复发，在在肝功能检验返回至患者的基线或至 AST 和 ALT 低于或等于 2.5 ULN 和总胆红素低于或等于 1.5 ULN 后可在减低剂量 500 mg 每天 1 次再次开始-治疗。【通用名】：阿比特龙【英文名】：abiraterone【商品名】：ZYTIGA【汉浯拼音】：Abitelong 如果低剂量 500 mg 每天 1 次时肝毒性复发。终止用 ZYTIGA 治疗。患者发生 AST 或 ALT 大于或等于 20 ULN 和/ 或胆红素大于或等于 10 ULN 时，ZYTIGA 再次治疗的安全性不知道。阿比特龙剂型禁忌症妊娠当给予妊娠妇女 ZYTIGA
6、可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中 ZYTIGA 是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。注意事项心血管疾病史高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留有心血管疾病史患者谨慎使用 ZYTIGA。由于 ZYTIGA 对 CYP17 抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留见不良反应和临床药理学 。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素 (ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定
7、在有左室射血分数 5 ULN)，典型地治疗开始后头 3 个月期间。 在 3 期试验中，患者基线 ALT 或 AST 升高更可能经受肝功能检验高于患者开始正常值。当观察到 ALT 或 AST 升高 5 ULN，或胆红素升高 3 ULN，不用或终止 ZYTIGA。在两种情况中肝功能检验发生明显增加见警告和注意事项 (5.2)。这些两例患者有正常基线肝功能，经受 ALT 或 AST 升高 15 至 40 ULN 和胆红素升高 2 至 6 ULN。当终止 ZYTIGA 时，两例患者肝功能检验正常化和一例患者用 ZYTIGA 再次治疗升高没有复发。在临床试验中，以下患者被排除：有活动性肝炎患者，缺乏肝转
8、移有基线 ALT 和/ 或 AST 2.5 ULN 患者，和有 ALT 和/或 AST 5 ULN 存在肝转移患者。参加临床试验患者发生肝功能检验异常通过中断治疗，剂量调整和/ 或终止处理见剂量和给药方法和警告和注意事项。有 ALT 或 AST 升高 20 ULN 患者不再治疗。其它不良反应用阿比特龙组用阿比特龙组 3 期临床试验有 2 例患者发生肾上腺功能不全(5 ULN 或总胆红素 3 ULN 终止 ZYTIGA 治疗 见剂量和给药方法和临床药理学。未曾在基线严重肝受损患者中研究 ZYTIGA 的安全性。这些患者不应接受 ZYTIGA。对治疗期间发生肝毒性患者，中断治疗和可能需要剂量调整见
9、剂量和给药方法，警告和注意事项，和临床药理学 。肾受损患者在一项专门肾受损试验中，正常肾功能健康受试者(N=8)和末期肾病(ESRD)进行血液透析(N=8)受试者间单次口服 1,000 mg 剂量ZYTIGA 后平均 PK 参数有可比性。对肾受损患者无需剂量调整 见剂量和给药方法和临床药理学药物过量在临床研究期间没有 ZYTIGA 药物过量的报道。没有特异性抗毒药。在药物过量的事件中，停止 ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括监视心律失常和心衰和评估肝功能。药理学作用机制醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制 17 -羟化酶/C17,20-裂解酶(
10、CYP17) 。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。CYP17 催化两个顺序反应：1) 通过 17-羟化酶活性孕烯醇酮pregnenolone和孕酮progesterone 转化为其 17-羟基衍生物和 2)随后分别形成脱氢表雄( 甾) 酮dehydroepiandrosterone，DHEA和通过 C17，20 裂解酶活性雄烯二酮androstenedione。DHEA 和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙 CYP17 的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成(见警告和注意事项)。雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用
11、促性腺激素释放激素激动剂GnRH 激动剂 s或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。在安慰剂-对照 3 期临床试验中 ZYTIGA 减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测 ZYTIGA 对血清睾丸酮水平的影响。可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。药代动力学在健康受试者和转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龙的给药后，阿比特龙和醋酸阿比特龙的药代动力学。在体内，醋酸阿比特龙被转化为阿比特龙。在临床研究中，在99%被分析样品中醋酸阿比特龙血浆浓度是低于可检测水平(99%)。表观稳态分布容积( 均
12、数 SD)是 19,669 13,358 L。体外研究显示在临床相关浓度，醋酸阿比特龙和阿比特龙不是 P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龙是 P-gp 的抑制剂。未曾用其它运载蛋白进行研究。代谢口服给予胶囊 14C-醋酸阿比特龙后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。转换可能通过酯酶活性(尚未鉴定酯酶)而不是 CYP 介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙 (无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43%。CYP3A4 和 SULT2A1 是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龙的酶而 SULT2A1 涉及形成硫酸阿比特龙。排泄在有转移 CRPC 患者中，阿比特
13、龙在血浆中的平均末端半衰期(均数 SD)是 12 5 小时。14C-醋酸阿比特龙的口服给药后，接近 88%放射性剂量在粪中回收和尿中接近 5%。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的 55%和 22%)。肝受损患者在有基线轻度(n = 8)或中度(n = 8)肝受损( 分别为 Child-Pugh 类别 A 和 B)受试者和在 8 例有正常功能健康对照受试者中检查阿比特龙的药代动力学。有轻度和中度基线肝受损受试者中空腹情况单次口服 1,000 mg 剂量后对阿比特龙全身暴露分别增加接近 1.1-倍和3.6-倍。在有轻度肝受损受试者中阿比特龙的平均半衰期延长至接近
14、18 小时和有中度肝受损受试者中至接近 19 小时。尚未曾在有基线严重肝受损(Child-Pugh 类别 C)患者中研究 ZYTIGA 见剂量和给药方法和特殊人群中使用。肾受损患者在有终末肾病(ESRD)患者在稳定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常肾功能对照受试者(N=8)中检查阿比特龙的药代动力学。在试验 ESRD 队列，在透析后 1 小时空腹条件下给予单次 1,000 mg ZYTIGA 剂量，和为药代动力学分析给药后采集样品直至直至 96 小时。在有终末肾病透析受试者与有正常肾功能受试者比较单次口服 1,000 mg 剂量对阿比特龙全身暴露没有增加见特殊人群中使用 。药物相互作用体外研
15、究用人肝微粒体显示阿比特龙是 CYP1A2 和 CYP2D6 的强抑制剂和 CYP2C9，CYP2C19 和 CYP3A4/5 的中度抑制剂。在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬dextromethorphan(CYP2D6 底物)的 Cmax 和 AUC 分别增加 2.8-和 2.9-倍，当每天给予右美沙芬 30 mg 与醋酸阿比特龙 1,000 mg、(加泼尼松 5 mg 每天 2 次) 。右啡烷dextrorphan的 AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近 1.3 倍见药物相互作用。在一项临床研究确定醋酸阿比特龙 1,000 mg 每天(加泼尼松 5 mg 每天 2 次)对单
16、次 100 mg 剂量 CYP1A2 底物茶碱theophylline的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。阿比特龙在体外是 CYP3A4 的底物。尚未在体内评价强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免 CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用见药物相互作用 。QT 延长在一项多中心，开放，单-组试验中，33 例转移 CRPC 患者在进餐前至少 1 小时或后 2 小时接受口服 ZYTIGA 剂量 1,000 mg 每天 1次与泼尼松 5 mg 口服每天 2 次联用。评估至疗程 2 第 2 天显示 QTc 间期从基线无大变化(即，20 ms)。但是，由于研究设计限制 QTc间期小增加(即， 50 mg/kg/day(基于 AUC 人临床暴露 1.14倍)观察到依赖剂量增加白内障。在 39-周猴研究中，更高剂量 (基于 AUC 临床
