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1、1载抗结核药缓释剂的研究进展安汝玉 1 易洪城 2 唐良华 3*（1.贵阳中医学院 2010 级研究生 贵州贵阳 550002；2、3.贵阳中医学院第二附属医院骨二科 贵州贵阳 550003）关键词：抗结核药 缓释剂 随着多药耐药结核菌株(MDR-TB)的出现及继发性免疫缺陷患者的增多，临床上结核病的发病率明显回升。2001年WHO报告 1，我国每年发生活动性肺结核病人130万例，占全球总数的16%，位居22个高负担国家的第二位,仅次于印度。而骨关节结核约占结核总发病率的 3%5，肺外结核的 35%50，因此，我国骨关节结核病人的数量相当惊人。骨关节结核发病部位广泛，关节结核会造成关节的疼痛、
2、肿胀、骨质及关节结构破坏。药物进入人体内能否产生药效，很大程度上取决于作用部位即病灶中的药物浓度 2。然而骨关节结核多在病变局部形成坏死灶，坏死灶内的病变组织及周围硬化骨组织血供较少，导致口服或静脉制剂难以在坏死灶内部形成有效的药物浓度。所以对骨关节结核的治疗而言，除全身口服抗结核药物、病灶清除、局部制动等治疗措施外，结核病灶局部置入抗结核药物，以保持局部有效的药物浓度，是治疗骨关节结核的重要方法之一。因此，临床上客观需要一种可在结核病灶局部置入，并能够在较长时间内维持有效药物浓度的抗结核药物缓释制剂。本文对载抗结核药缓释剂的研究进展作一综述。1 对载抗结核药缓释剂的生化理化要求*唐良华为通讯
3、作者 手机号码：139850593032为让载抗结核药缓释剂在人体的植入部位持续地释放抗结核药，获得较全身大剂量使用抗结核药更有效的浓度，解决常规用药方式效率不高且毒性较大这一问题，近 30 年来在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机高分子材料基础上逐渐发展起来一种新型局部给药方式抗结核药缓释系统。如聚乙烯吡咯烷酮 (骨水泥；PVP)是最早被用于骨科领域的生物材料之一，人们也是最早利用它制成了药物缓释系统。载抗结核药缓释剂是指在不改变载体的原有物理性能、化学特征的基础上，将抗结核药与内植入物如骨水泥聚合后使用，从而使普通内植入物具有抗结核杆菌的性能。此种抗结核杆菌性能是利用缓释系统逐渐将抗
4、结核药释放出来，当有结核杆菌侵入或者发生结核杆菌感染时，释放出来的抗结核药就会杀灭结核杆菌，从而起到抗结核杆菌的作用。载抗结核药缓释剂是要植入人体内部的，当其与人体组织、血液、细胞等短期或长期接触时，材料与机体之间的相互作用会使各自的功能和性质受到影响。因此载抗结核药缓释剂在物理化学性质方面应具有高强度、低模量、耐腐蚀的特点，并且具有很好的抗疲劳性能。在生物医学方面则要求载抗结核药缓释剂应该对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性和无致癌性，对人体组织、血液、免疫系统等不产生不良作用。修复骨结核空腔的载体应具有高强度、耐腐蚀、骨传导性好、可塑性好的特性，单纯载药的载体应具有降解性好、耐腐蚀
5、、可吸收的特性。32 载抗结核药缓释剂的研究及应用国内外对抗结核缓释制剂的研制日益重视。目前应用于抗结核药物缓释制剂的主要方式包括:(1) 利用支架材料吸附或包裹抗结核药物而制备的凝胶或支架材料抗结核药物缓释系统。(2) 利用微球或胶囊技术包裹抗结核药物构建的抗结核药物缓释微球类缓释制剂。 这两种方式各有针对性和优缺点。利用支架材料加抗结核药制成的缓释系统主要针对已形成骨破坏、骨缺损、有空腔形成的骨关节结核，可暂时或永久填塞缺损之处，既起到药物缓释作用，又起到修复骨的完整性和传导性。传统的骨缺损填塞支撑材料主要有三种：自体骨，异体骨和骨水泥。自体骨来源有限且对患者创伤较大，异体骨有排斥反应，二
6、者都不能很好的塑形，在修补骨缺损时遗留有盲区，且初期不能很好地起到骨支撑和传导的作用，利用这两者制作缓释系统还存在工艺较复杂，成本高的特点。而这两者的优点是有机会可对骨缺损处进行真正的、完整的修复，使被破坏的骨达到最佳的原始状态。骨水泥可以很好的塑形，可以很好地填塞空腔，很快即可起到骨传导作用，其在凝固时的放热反应可起到加速杀灭局部结核杆菌的作用，利用骨水泥制作缓释系统工艺简单，易于推广，成本较低。骨水泥的缺点是不能被降解、吸收、诱导骨的形成。根据这三种物质的特性，我认为前两者可主要针对单处骨缺损少、空腔小、非负重区使用，而后者主要针对单处骨缺损多、空腔大、负重区使用。1970 年 Buchh
7、olz和 Engelbrecht3就提出了把抗生素加入骨水泥制作缓释剂的概念，4用于预防和治疗全髋关节成形术中可能伴随的深度感染。此后关于抗生素加入骨水泥制作抗生素缓释系统的研究和临床使用就不断有文献见诸报端，但是关于载抗结核药-骨水泥缓释剂的文献却少之又少。结合当前结核病的疫情，这是不正常的，所以以后应加强这方面的研究。随着当代科学技术的迅猛发展，大量的新型材料如轻基磷灰石陶瓷、磁性多孔磷酸三钙、多孔微晶玻璃等也被用于骨质缺损的替代材料。但是材料的可降解吸收性仍要差于明胶、聚乳酸、聚羟基乙酸等高分子可降解材料，可塑性不是很好，且制作工艺较复杂，成本较高。近年国内外对于抗结核药物缓释支架系统的
8、研究颇多，如陈安民等 4应用利福平陶瓷人工骨治疗骨结核 44 例，取得较满意的疗效。孟晓林等 5在施行病灶清除椎间植骨的同时植入以异烟肼、利福平与赋形剂明胶制成的缓释药膜，在 27 例病例中，治愈 26 例，1 例复发，未发现全身毒副作用。Hus 6研究了异烟肼在圆柱体状聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 材料中的释药特性。载药柱状PLGA 材料分别用干燥 -混合法及聚合物发泡混合法制备。研究发现：在干燥-混合法中的异烟肼是通过能交换水分的微孔而扩散的，而聚合物发泡混合法制备的载药材料中的异烟肼药物是被包裹在聚合物多孔状的微室中，药物的扩散是通过聚合物的晶格结构来实现的。体外释药发现：前一种方
9、法制备的药物的释放要快于后者，但两种载药载体的体外释药特性均符合 Hiugchi 方程。Kaliasma 7将载药的柱状异烟脐 PLGA 释药系统在家兔皮下进行了植入实验，并采用高效液相色谱法对血药及尿药浓度进行了测定。在早期的研究中，5Gnagdaharma8制备出可在体外释药 6 周的棒状异烟肼 PLGA 缓释载体，在皮下埋植后其体内异烟肼释药浓度与口服给药的浓度相当。在给药后 6 周时处死动物取材，发现其对肺脏及肝脏内结核菌治疗效果与每日口服异烟肼的疗效基本没有差别，研究还发现该材料相对高的气孔率，因此有较高的药物吸收率及释放率。因此，具有此类特点的抗结核缓释支架在骨结核病灶清除术后骨质
10、缺损的修复及抗结核的局部给药治疗过程中有着重要作用。利用微球或胶囊技术包裹抗结核药物构建的抗结核药物缓释微球类缓释制剂主要针对无骨质缺损或骨质缺损很少，没有空腔形成的病例。可制作这种缓释制剂的材料主要有三种：（1）天然高分子材料如明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠等，其优点是无毒，降解性好，成膜性好等。杨世宇 9以明胶海绵为载体，将异烟肼包埋在大分子明胶海绵中，制成一种植入缓释海绵剂，经放射性同位素氖、动物体内示踪实验证明，药物在体内有效浓度持续30 天，抑制结核菌浓度与纯异烟肼相同。 （2）半合成高分子材料如甲基纤维素，乙基纤维素，丙基甲基纤维素等，其具有毒性小，粘度大，成盐后溶解度增加等优点，但由于
11、易水解，因此不宜高温处理，需临用时新鲜配制。 （3）合成高分子材料有明胶、聚乳酸、聚经基乙酸等，其特点是成膜性和化学稳定性好，并且可控制材料的降解及药物的渗透和扩散速度。3 总结与展望各种抗结核药物缓释制剂的研制对于包括骨关节结核在内的诸多6结核病的治疗有着极其广阔的应用前景。此种制剂是将一种或一种以上的抗结核药与不同特性的载体相聚合，在具有抗结核菌和缓释的性能的同时兼顾生物相容性、骨诱导性、骨传导性、可塑性、力学强度等性能。目前国内外对抗结核药物缓释制剂的研制越来越重视，但大范围应用于临床的制剂还基本上没有，这是因为用新材料制作的缓释剂要做大量的相关基础及临床实验。我们认为可以在已广泛应用于
12、临床的、性能可靠的材料中选择载体制作抗结核药物缓释剂，加快抗结核药缓释剂进入临床的步伐。像骨水泥就是很好的载体，现已广泛用于临床，且性能稳定，生物相容性好，可塑性好，在填塞空腔时不会存在盲区，载抗生素骨水泥缓释剂早在 1970 年即已研究成功，在骨水泥中加入适量的药物不但不会降低其强度，反而会增强其强度。总之，目前的抗结核药缓释制剂还存在不少问题有待继续研究改进，比如对缓释制剂释药时间的精确控制，对药物释放速率的控制，以及对新型载体材料的研制等等，都尚需要继续进行长期而艰苦的探索研究工作。参考文献【1】.Davies PD, Grange JM. Factors affecting susce
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