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1、Chapter 6 Antispasmodics and muscular relaxants对于因胆碱能神经系统过渡兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。目前临床上使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为 3 类：M 胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的 M 受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗 N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的
2、作用，临床用于治疗重症高血压。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的 N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床用作辅助麻醉药。6.1 Anti spasmodics6.1.1 茄科生物碱类 M 胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品 Atropine SulphiteH2SO4.H2O2N CH3OOHOAtropine 化学结构中具有莨菪烷（ Tropane）骨架，莨菪烷 3位带有羟基即为莨菪醇。羟甲基苯乙酸简称莨菪酸。由（）莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（）莨菪碱。由于莨菪酸在提取分离过程中极易发生消旋化，所以 Atropine 是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自
3、S（-）-莨菪碱，虽然 S（）莨菪碱抗 M胆碱作用比消旋的 Atropine 强 2 倍，但左旋体的中枢作用比右旋体强 850 倍，毒性更大。临床应用 Atropine 更安全，而且外消旋体更易制备。Atropine 具有外周及中枢 M 胆碱受体拮抗作用，但对 M1 和 M2受体缺乏选择性。将 Atropine 做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine HydrobromideHBr.OHON CH3OHOAnisodamine 是上世纪 60
4、 年代我国学者从我国特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654” ，天然品称“6541” ，人工合成品胃消旋体，称“6542” 。与 Atropine 的结构比较 6 位多了 1 个羟基。氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine HydrobromideHBr.OHON CH3OO与 Atropine 的结构比较 Scopolamine 6，7 位多了 1 个氧桥。对比上述 Atropine、Scopolamine 和 Anisodamine 等茄科生物碱的化学结构，很容易看出他们的区别只是 6，7 位氧桥和 6 位羟基的有无。氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用有很大影
5、响。氧桥使分子的亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。Scopolamine 有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。Atropine 无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。Anisodamine 有 6 位羟基，中枢作用最弱。二合成 M 胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林 Propantheline BromideOONO.BrPropantheline 是从 Atropine 的结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。Atropine 等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。对 Atropin
6、e 进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，就成为胆碱能药物的发展方向之一。分析 Atropine 的结构可以发现，虚线框中的部分位氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相距 3 个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的 2 个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 。Atropine 的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在，显然酰基上的大基团对阻断 M 受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。这些 M 受体拮抗剂的化学结构有共同点，
7、可用下式代表他们的基本结构。这一结构与胆碱受体激动剂有相似之处，这是因为 M 受体拮抗剂与激动剂共同竞争 M 受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其他部分与受体的附加部分结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别。 NCH3OCH2OAtropine下面对 M 受体拮抗剂的构效关系加以讨论。 NCH2nXCR213M1在 M 受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的 R1 和 R2 部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M受体疏水区结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当 R1 和 R2为碳环或杂环时可产生强烈的拮抗活性，尤其 2 个环不一样时活性更好，如格
8、隆溴铵和奥芬溴铵，R 1 和 R2 分别为苯环、环戊基和苯环、环己基。两药均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。2R 3 可以是 H，OH，CH 2OH 或 CONH2。由于 R3 为 OH 或 CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比 R3 为 H 时抗胆碱作用强，所以大多数 M 受体拮抗剂的 R3 为 OH。3大多数强效抗胆碱药结构中 X 是酯键COO ，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X 也可以是O，如奥芬那君；还可以去掉酯键，如苯海索、丙环定和比哌立登等（见 page 97） ，因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为 N 正离子或与酸成盐后形成 N 正离子，与 M 受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N 上取代基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。5环取代基到氨基氮原子之间的距离以 n2 为最好，碳链长度一般在 24 个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。三N 胆碱受体拮抗剂N 胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N1 受体阻断剂和神经肌肉接头处 N2 受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药，用于辅助麻醉。临床上常用的肌松药见课本。
