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1、 副本编号：*制药厂颁发部门：技术质量科题目：设备清洁验证中的取样方法共 6 页第 1 页文件编码：SOPA7 005版本号：01替代： 起草：部门审查： QA 审查： 批准： 执行日期：2008-01-25变更记载：修订号： 批准：执行日期：变更原因及目的：文 件 副 本 分 发 明 细质监部 01药检中心 02提取车间 03正本 ：技术质量科 副本编号：01-03 管理性文件 设备清洁验证中的取样方法文本编号 SOP-A7-005 版本号 01 生效日期 2008-01-25 第 2 页 共 6 页一.目 的建立设备清洁验证中的取样方法，以规范设备清洁验证中的残留物取样方法，确保所取的样品
2、具有代表性和有效性，防止由于取样不当，而造成错误的验证结果。二.范 围本标准适用于*分厂精烘包洁净区内原料药生产关键设备的清洁验证中的取样方法规定，包括：擦拭取样方法和最终淋洗水取样方法。三.职 责1、洁净区设备清洗人员：应严格按设备清洁 SOP 规定，对设备进行清洁、记录；2、药检中心取样人员：负责在设备清洁验证中，按本取样方法规定取样、记录；3、药检中心主任：负责按本规程规定，确保其正确实施；4、质量科、质监部：负责按本规程规定，进行监督管理。四.程 序1、总 则1.1 设备清洁验证中，需对设备清洁后进行残留物质取样、检测，必须确定取样位置。取样位置的确定原则是设备上的最难清洁部位作为取样
3、点，目的是保证取样在设备清洁后的最差部位上进行；1.2 取残留物样的取样方法有最终淋洗水取样和擦拭取样二种方法，各自适用于不同设备的取样，具体要求如下；1.2.1 最终淋洗水取样：为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体和浆料生产设备。1.2.2 擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋
4、洗取样的缺点。1.3 不管是何种取样方法，在对化学残留物和微生物残留物取样时，应先取微生物残留样，后取化学残留物样，以防止后取微生物样时，样品受到污染；1.4 取样方法应经过验证，以证明其适用性。取样方法的验证实际上是对溶剂或和药签的选择、取样人员操作、残留物转移到溶剂或和药签、样品溶出（萃取）过程全面考察；1.5 设备清洁验证中取样，应从设备最终每一次淋洗结束后进行，以确定设备的淋洗次数。但是，在每一次淋洗时，如残留物检测不合格，不能进行重复取样，直至检测 管理性文件 设备清洁验证中的取样方法文本编号 SOP-A7-005 版本号 01 生效日期 2008-01-25 第 3 页 共 6 页
5、合格，这表明淋洗次数不足够。2、最难清洁部位和取样点2.1 根据取样点确定原则，确定最难清洁部位为取样点，具体要求如下；2.1.1 凡是死角、清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处；2.1.2 压力、流速迅速变化的部位，如有歧管或岔管处、管径由小变大处；2.1.3 容易吸附残留物的部位，如内表面不光滑处。2.2 根据以上确定的具体取样原则，*制药厂精烘包洁净区内关键设备的清洁验证中的取样点，确定如下：岗位 设备名称 规格型号 清洗方式 取样点位置CIP 排污口输送泵出口CIP 底部出料口CIP 和手工清洁 转鼓内壁手工清洁 内壁手工清洁 内壁CIP 输送泵出口CIP 输送泵出口CIP
6、和手工清洁 内壁CIP 输送泵出口CIP 和手工清洁 塔底出口旋风出口手工清洁 内壁手工清洁 内壁手工清洁 内壁手工清洁 内壁3、取样工具的确定3.1 擦拭工具和溶剂的选择3.1.1 进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。药签应耐一般有机溶剂溶解。棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。药签选择原则如下:3.1.1.1 能被擦拭溶剂良好地润湿； 3.1.1.2 有一定机械强度和韧性，足对设备表面施加一定压力和摩擦力，并不易脱落纤 管理性文件 设备清洁验证中的取样方法文本编号 S
7、OP-A7-005 版本号 01 生效日期 2008-01-25 第 4 页 共 6 页维； 3.1.1.3 能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。3.1.2 溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。选择溶剂的原则如下： 3.1.2.1 溶剂不得在设备上遗留有毒物质； 3.1.2.2 应使擦拭取样有较高的回收率； 3.1.2.3 不得对随后的检测产生干扰。3.2 最终淋洗水取样工具选择3.2.1 最终淋洗水取样是直接在确定的取样点，用取样瓶对设备清
8、洁步骤中的淋洗水取样，取样工具只涉及到取样瓶；3.2.2 虽然 VB2难以溶于水，但在设备清洁中是采用大量的纯化水作最终淋洗水，对于淋洗取样时，可不必采用别的溶剂；3.3*制药厂精烘包洁净区内关键设备是用来生产*原料药的专一设备，根据*的理化性质和以上药签和取样溶剂的选择原则，确定擦拭取样和淋洗取样的工具和溶剂，具体如下：取样方法 工具名称 型号 用途普通药签 15CM 取化学残留样无菌药签 15CM 取微生物样普通 PVC 硬片 25CM2 取化学残留样无菌 PVC 硬片 25CM2 取微生物样普通具塞锥形瓶 100ML 放入化学残留样药签无菌具塞锥形瓶 100ML 放入微生物样药签1.4%
9、醋酸钠溶液 取化学残留样溶剂擦拭取样取样溶剂 无菌 1.4%醋酸钠溶液 取微生物样溶剂工具名称 型号 用途普通取样瓶 500ML 取化学残留样淋洗水取 样无菌取样瓶 500ML 取微生物样4、取样方法4.1 取样前的准备4.1.1 按清洁验证要求，准备化学残留样和微生物残留样取样工具和溶剂。其中，取微生物残留样的工具、溶剂及盛装器具，必须进行灭菌处理； 管理性文件 设备清洁验证中的取样方法文本编号 SOP-A7-005 版本号 01 生效日期 2008-01-25 第 5 页 共 6 页4.1.2 取样工具的数量，必须与验证中的取样点相适应；4.1.3 准备取样记录，并预先确定取样点。4.2
10、最终淋洗水取样4.2.1 为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口；4.2.2 设备清洁到采用纯化水作淋洗水时，在每一次淋洗即将结束时，直接用取样瓶取淋洗水样；4.2.3 在取样时,应先取微生物样,后取化学残留物样，并应确保每台设备的微生物样和化学残留物样至少分别具有两个样品；4.2.4 每个样品取样完毕后，应及时密封。4.3 擦拭取样方法4.3.1 计算所要擦拭表面的面积。每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则，取 25cm2； 4.3.2 用 1.4%醋酸钠溶液润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂； 4.3.3
11、 将具有孔径 25cm2PVC 硬片直接放在待取样的表面上，用药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直； 4.3.4 擦拭完成后，将药签放入具塞锥形瓶 100ML 并密封；4.3.5 在取样时,应先取微生物样,后取化学残留物样，并应确保每台设备的微生物样和化学残留物样至少分别具有两个或以上的样品。4.4 样品标识4.4.1 制备对照样品4.4.1.1 样品取样结束后，应对用作冲洗设备的纯化水取样和直接将药签润湿溶剂放入密封容器中，以使进行对照分析；4
12、.4.1.2 擦拭取样对照样品 化学残留物对照样品：用 1.4%醋酸钠溶液湿润药签，将药签直接放人具塞锥形瓶100ML 并密封； 微生物样的对照样品：用灭菌的 1.4%醋酸钠溶液湿润无菌药签，将无菌药签直接放入无菌具塞锥形瓶 100ML 并密封；4.4.1.3 淋洗取样对照样品 化学残留物对照样品：用取样瓶 500ML 直接取设备上清洁用的纯化水，并密封； 管理性文件 设备清洁验证中的取样方法文本编号 SOP-A7-005 版本号 01 生效日期 2008-01-25 第 6 页 共 6 页 微生物样的对照样品：用灭菌的取样瓶 500ML，直接取设备上清洁用纯化水，并密封；4.4.1.4 供试
13、品、对照样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称、批号、检测项目、样品编号等信息，送实验室分析。五.参考文献1、 药品生产验证指南2003国家食品药品监督管理局组织编写；2、ICHQ7A原料药的优良制造规范（GMP）指南人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH） ；3、 优良制造规范（GMP）辅助指南:验证WHO 世界卫生组织发布；4、FDA 清洗过程验证检查指南六.相关文件和记录SOP-A7-003 设备清洁验证程序七.附录RA7-16-01 化学残留量、微生物残留量取样记录RA7-17-01 存放有效期确认微生物残留量取样记录八.变更记载及原因修订号 执行日期 变更原因、依据及详细变更内容01 20080125 新程序
