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1、曾 明基因检测技术在临床使用华法林治疗中的应用嘉兴市第二医院康复医学中心2016-4-212% 华法林中国心房颤动抗栓治疗现状60% 无抗凝阿司匹林阿司匹林38%胡大一等。中华内科杂志， 2004；孙艺红等。中华内科杂志， 2004； 43： 258-2609.64%华法林90.36% 非抗凝人群流调 住院病人2治疗效果 出血风险华法林使用的问题 治疗窗窄，有效治疗浓度 2.20.4 g/mL； 个体化差异大； 药物起效和失效缓慢； 需要频繁调整药物剂量： 凝血酶原时间（ PT）和国际标准化比值（ INR） 国际标准化比值 (INR) INR = (patient PT/mean normal
2、 PT)ISI INR 2.0 3.0 需要频繁检测 INR并调整剂量 大大阻碍 了华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在 30-60天！基因型预测起始剂量 FDA华法林钠 (Coumadin)药品说明书中 给出根据CYP2C9和 VKORC1基因型可供选择的华法林 初始剂量。目 录1.通常临床中如何使用华法林的2.基因检测技术3.基因检测对临床使用华法林的意义常规进行华法林抗凝治疗建议中国人的 初始剂量 为 1 3 mg(国内华法林主要剂型为 2 5 mg和 3 mg)，可在 2 4周达到目标范围华法林最佳的抗凝强度为 INR 2 0 3 0，此时出血和血栓栓
3、塞的危险均最低。不建议低强 INRT和 5上游区的 -1639GA目前研究已经证实一 1639GA和 1173CT两个位点是完全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量-1639G=1173C=华法林高剂量华法林的药效学 通过抑制维生素 K在肝脏细胞内合成凝血因子 F2、 F7、 F9、 F10，从而发挥抗凝作用。 体内环氧型维生素 K被还原为氢醌型维生素 K由 维生素环氧化物还原酶复合体（ VKORC） 完成，华法林主要是抑制该酶而产生作用。 VKORC1基因突变导致其对华法林的 敏感 性发生变化。基因检测指导华法林用药 CYP2C9： 与野生型 CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态
4、性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关 1。 VKORC1： 华法林的作用靶点， VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响 2,3。1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.2. DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is a
5、ssociated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.3. Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41.要记得
6、携带 CYP2C9 *2， *3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。 VKORC1 -1693AA（ 1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1639GA或 GG（ 1173TC或 CC）。CYP2C9 + VKORC1 如何调整剂量？要记得 基因型预测起始剂量华法林钠 (Coumadin)药品说明书中 给出根据CYP2C9和 VKORC1基因型可供选择的华法林 初始剂量 。综合数学模型预测起始剂量 国际华法林药物基因组学联合会（ The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通过大量数
7、据，制订了华法林的 剂量运算法（比前面更精细、精确） ，它明显优于传统的固定剂量方案。 联合会由 4大洲 9个国家的 21个研究组组成 共搜集 5700例使用华法林治疗的病人，其中 5052例 INR值在 2到3之间的用于本研究的数据分析Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs992
8、3231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero CYP2
9、C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reporte
10、d race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, or rifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone
11、, otherwise zeroD=5.478-0.010 年龄 +0.017 体重 +0.776CYP2C9-3.406VKORC1_x1-4.826VKORCl_x2在 方程中 年龄项输入岁数，体重输入公斤数， CYP2C9基因型如果为 *1/*3型输入 0，如果为 *1/*1型输入 1， VKORCl基因型如果为 AA型，在 VKORC1_x1中输入 0，在 VKORC1_x2中输入 1，如果为 GA型，在 VKORCl_x1中输入 1，在 VKORC1_x2中输入 0，如果为 GG型， VKORCl_x1和 VKORCl_x2均输入 0。y变量为华法林剂量 (D)。本研究提示患者的年龄
12、、体重、 CYP2C9和 VKORCl基因多态性解释了约 64的华法林剂量差异。改进后的综合数学模型预测起始剂量http:/www.WarfarinDosing.org将来模式CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算 INR监控 调整维持剂量快速确定华法林剂量范围，保证疗效，减少出血风险用药 3-5天后首次验血，初期每周 2次，稳定后每月 1次。此外，这种检测还有没有其他应用方式？THANKYOU谢谢参考文献：1. 曾婷 ,等 .华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程 J. 中国药理学与毒理学杂志 , 2009, 23(2):146-151.2. 向倩 , 王梓凝 , 谢秋
13、芬 ,等 . 房颤患者的华法林基因个体化治疗 J. 中国临床药理学杂志 , 2014, 30(1):43-44.3. 姚懿 , 袁晋青 . 基因检测指导下的抗血小板治疗最新研究进展 J. 心血管病学进展 , 2015, 36(1):23-26.4. 张抗怀 , 王娜 , 蔡艳 ,等 . 我院开展药物相关基因检测的实践与体会 J. 西北药学杂志 , 2014(6):653-654.5. 心血管病学分会 . 华法林抗凝治疗的中国专家共识 J. 中华内科杂志 , 2013, 52(1):76-82.6. 杨剑 , 缪丽燕 , 黄晨蓉 ,等 . 细胞色素氧化酶 P4502 C9以及维生素 K环氧化物还原酶复合体 1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响 J. 中华心血管病杂志 , 2008, 36(2):137-140.
